2017 Fiscal Year Annual Research Report
Role of NBS1 C-terminal domain in genomic stability
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26241013
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
小松 賢志 京都大学, 放射線生物研究センター, 研究員 (80124577)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 純也 京都大学, 放射線生物研究センター, 准教授 (30301302)
田内 広 茨城大学, 理学部, 教授 (70216597)
柳原 晃弘 東北医科薬科大学, 医学部, 助教 (70423051)
松浦 伸也 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (90274133)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | NBS1 / クロマチン・リモデリング / 損傷乗越えDNA合成 / 相同組換え / ドメイン解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ナイミーヘン症候群は電離放射線高感受性、高発がん性、小頭症を特徴とするヒト劣性遺伝病である。そのタンパク質NBS1はC末側のわずか100アミノ酸領域に修復タンパク質MRE11、ATM、RNF20、RAD18と結合して相同組換え、チェックポイント、クロマチン・リモデリング、損傷乗越えDNA合成を制御する。NBS1は生体維持にとって重要な遺伝子であるので、その遺伝子破壊したマウス（ノックアウトマウス）は胎生致死であることが知られていた。ところが、NBS1のRAD18ドメインをノックインしたマウスは生存可能であることを我々は明らかにした。そこで本研究課題ではNBS1のC末側に存在する幾つかのドメインのゲノム安定化における役割をノックイン細胞を用いて解析した。我々はRNF20結合ドメインがクロマチン・リモデリングに機能していることを既に示したが、その放射線生物学的意味は不明であった。今回の研究により、RNF20およびその結合ドメインは放射線治療の重要概念である亜致死損傷からの回復に直結する機能を有していることが明らかとなった。すなわち放射線治療では正常組織を放射線障害から守るために低線量を分割照射するが、低線量域における放射線抵抗性にRNF20がかかわることが示された。またNBS1のRAD18ノックインマウスにおける突然変異発生ならびに発がん性についても解析がなされた。一方、本研究では、MRE11、ATM、RNF20、RAD18結合ドメインに加えて、NBS1タンパク質のC末側と中央に2種類の新規ドメインを発見した。それぞれの役割は放射線誘発DNA二重鎖切断の重要な修復経路である非相同末端再結合とDNA複製の異常を正常に正す機能を有していることが判明し、NBS1のゲノム安定化における包括的な機能が示された。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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