An establishment of mouse phenotyping system for verification of the neurobiological infrastructure on the psychiatric disorders

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26250024
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 若菜 茂晴 国立研究開発法人理化学研究所, バイオリソースセンター, チームリーダー (90192434)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 掛山 正心 早稲田大学, 人間科学学術院, 教授 (30353535) ; 古市 貞一 東京理科大学, 理工学部応用生物科学科, 教授 (50219094) ; 山末 英典 浜松医科大学, 医学部精神医学, 教授 (80436493)
• Project Period (FY): 2014-06-27 – 2017-03-31
• Keywords: 発達障害 / マウス / 表現型解析 / 自閉症スペクトラム

Outline of Annual Research Achievements

本研究班は「発達障害を中心とする精神疾患の生物学的基盤を検証する総合システムの構築」を目指すものである。研究代表者若菜は、ヒト精神疾患判断基準のDSM-5改訂に伴い、様々なモデルマウスの多面的な行動表現から7つの行動試験をリレーショナルに行うバッテリーを構築し、これまで19系統について実験を行い、その結果視覚的に各系統の特徴を示すことができた。
古市班員はCAPS2 KOマウスの小脳における遺伝子発現についてマイクロアレイ解析を行った結果、シナプス小胞の開口放出関連遺伝子Stx5aやSyt6の発現上昇、発達障害関連のRett症候群原因遺伝子MeCP2やオキシトシン受容体Oxtrの発現減少が明らかにした。社会行動の欠損などとの関連性について今後の研究が期待される。
掛山班員は、理研ENUミュータジェネシスで開発したGrin1突然変異体における社会的競争状態における行動パターンの変化について検証し、新奇環境並びに自由運動下での活動性はむしろ対照動物よりも高いことが確認され、加えて集団生活条件下においても同様な結果が示された。早産出生マウスなど他の発達障害モデルマウスでも同様の表現型を確認していることから、マウス社会的競争環境のテストパラダイムは表現型解析システムとして有効であることが強く示唆した。
山末班員はヒト自閉スペクトラム症当事者における社会的コミュニケーションの障害の背景の社会的認知の困難や脳機能不全を同定し、それに対するオキシトシン点鼻投与の改善効果とその関連分子の遺伝子多型との関連を示した。
このように発達障害を中心とする精神疾患の生物学的基盤には多くの遺伝子が関与していることが示唆され、マウスにおける多角的な行動解析バッテリーシステムの構築とヒト臨床試験の知見により多くの成果が期待される。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] A spontaneous and novel Pax3 mutant mouse that models Waardenburg syndrome and neural tube defects (2017)
  • Author(s): Ohnishi T, Miura I, Ohba H, Shimamoto C, Iwayama Y, Wakana S, Yoshikawa T.
  • Journal Title: Gene Volume: 607 Pages: 16-22
  • DOI: 10.1016/j.gene.2016.12.037
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protein-restricted diet during pregnancy after insemination alters behavioral phenotypes of the progeny (2017)
  • Author(s): Furuse T, Miyake K, Kohda T, Kaneda H, Hirasawa T, Yamada I, Kushida T, Kashimura M, Kobayashi K, Ishino F, Kubota T, Wakana S.
  • Journal Title: Genes & Nutrition Volume: 12 Pages: 1
  • DOI: 10.1186/s12263-016-0550-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Oxytocin receptor gene variations predict neural and behavioral response to oxytocin in autism (2017)
  • Author(s): Watanabe T, Otowa T, Abe O, Kuwabara H, Aoki Y, Natsubori T, Takao H, Kakiuchi C, Kondo K, Ikeda M, Iwata N, Kasai K, Sasaki T, Yamasue H.
  • Journal Title: Social Cognitive and Affective Neuroscience Volume: 12 Pages: 496-506
  • DOI: 10.1093/scan/nsw150
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Severe ocular phenotypes in Rbp4-deficient mice in the C57BL/6 genetic background (2016)
  • Author(s): Shen J, Shi D, Suzuki T, Xia Z, Zhang H, Araki K, Wakana S, Takeda N, Yamamura K, Jin S, Li Z.
  • Journal Title: Laboratory Investigation Volume: 96 Pages: 680-691
  • DOI: 10.1038/labinvest.2016.39
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hyperactivation of JAK1 tyrosine kinase induces stepwise, progressive pruritic dermatitis (2016)
  • Author(s): Yasuda T, Fukada T, Nishida K, Nakayama M, Matsuda M, Miura I, Dainichi T, Fukuda S, Kabashima K, Nakaoka S, Bin BH, Kubo M, Ohno H, Hasegawa T, Ohara O, Koseki H, Wakana S, Yoshida H.
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation Volume: 126 Pages: 2064-2076
  • DOI: 10.1172/JCI82887
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ATF7 ablation prevents diet-induced obesity and insulin resistance (2016)
  • Author(s): Liu Y, Maekawa T, Yoshida K, Furuse T, Kaneda H, Wakana S, Ishii S.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 478 Pages: 696-702
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.08.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of mutations through dominant screening for obesity using C57BL/6 substrains (2016)
  • Author(s): Hossain MS, Asano F, Fujiyama T, Miyoshi C, Sato M, Ikkyu A, Kanno S, Hotta N, Kakizaki M, Honda T, Kim SJ, Komiya H, Miura I, Suzuki T, Kobayashi K, Kaneda H, Kumar V, Takahashi JS, Wakana S, Funato H, Yanagisawa M.
  • Journal Title: Scientific Report Volume: 6 Pages: 32453
  • DOI: 10.1038/srep32453
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High-throughput discovery of novel developmental phenotypes (2016)
  • Author(s): Dickinson ME, Tamura M, Wakana S, Yoshiki A, Brown SD, M, Murray SA. et al.
  • Journal Title: Nature Volume: 537 Pages: 508-514
  • DOI: 10.1038/nature19356
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Forward-genetics analysis of sleep in randomly mutagenized mice (2016)
  • Author(s): Funato H, Miyoshi C, Fujiyama T, Miura I, Suzuki T, Wakana S, Joseph S Takahashi JS, Yanagisawa M, et al.
  • Journal Title: Nature Volume: 539 Pages: 378-383
  • DOI: 10.1038/nature20142
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Paternal Aging Affects Behavior in Pax6 Mutant Mice: A Gene/Environment Interaction in Understanding Neurodevelopmental Disorders (2016)
  • Author(s): Yoshizaki K, Furuse T, Kimura R, Tucci V, Kaneda H, Wakana S, Osumi N.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11 Pages: e0166665
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0166665
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxytocin efficacy is modulated by dosage and oxytocin receptor genotype in young adults with high-functioning autism: A 24-week randomized clinical trial (2016)
  • Author(s): Kosaka H, Okamoto Y, Munesue T, Yamasue H, Inohara K, Fujioka T, Anme T, Orisaka M, Ishitobi M, Jung M, Fujisawa T, Tanaka S, Arai S, Asano M, Saito D, Sadato N, Tomoda A, Omori M, Sato M, Okazawa H, Higashida H, Wada Y.
  • Journal Title: Translational Psychiatry Volume: 6 Pages: e872
  • DOI: 10.1038/tp.2016.152
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Interaction of Ca2+-dependent activator protein for secretion 1 (CAPS1) with septin family proteins in mouse brain (2016)
  • Author(s): Hosono M, Shinoda Y, Hirano T, Ishizaki Y, Furuichi T, Sadakata T.
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 617 Pages: 232-235
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2016.02.035
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CAPS1 stabilizes the state of readily releasable synaptic vesicles to fusion competence at CA3-CA1 synapses in adult hippocampus (2016)
  • Author(s): Shinoda Y, Ishii C, Fukazawa Y, Sadakata T, Ishii Y, Sano Y, Iwasato T, Itohara S, Furuichi T.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Pages: 31540
  • DOI: 10.1038/srep31540
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of gene expression in Ca2+-dependent activator protein for secretion 2 (Cadps2) knockout cerebellum using GeneChip and KEGG pathways (2016)
  • Author(s): Sadakata T, Shinoda Y, Ishizaki Y, Furuichi T.
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 639 Pages: 88-93
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2016.12.068
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Behavioral-phenotypic characterization of mice that were exposed to abnormal methyl donor metabolism in utero (2017)
  • Author(s): Wakana S, Furuse T.
  • Organizer: RIKEN Epigenetics in Tsukuba
  • Place of Presentation: 理化学研究所（茨城県・つくば市）
  • Year and Date: 2017-02-16 – 2017-02-17
  • Invited
• [Presentation] マルチモダリティMRI指標を活用した自閉スペクトラム症のオキシトシン治療の開発 (2016)
  • Author(s): 山末英典
  • Organizer: 次世代脳プロジェクト 冬のシンポジウ AMED企画シンポジウム「革新的技術開発と治療戦略の最前線」
  • Place of Presentation: 一橋講堂（東京都・千代田区）
  • Year and Date: 2016-12-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 対人交渉の困難さの治療薬開発-;アタッチメントホルモン“オキシトシン”の治療応用- (2016)
  • Author(s): 山末英典
  • Organizer: 第26回静岡県こどもの精神保健フォーラム
  • Place of Presentation: 静岡県・沼津市
  • Year and Date: 2016-11-27
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] オキシトシンと社会的コミュニケーションの障害 (2016)
  • Author(s): 山末英典
  • Organizer: 第6回社会神経科学研究会
  • Place of Presentation: 生理学研究所（愛知県・岡崎市）
  • Year and Date: 2016-11-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] オキシトシンと社会行動の障害 (2016)
  • Author(s): 山末英典
  • Organizer: 第50回日本小児内分泌学会イブニングセミナー
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • Year and Date: 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Progress of late-onset screen in the IMPC ageing pipeline at Japan Mouse Clinic (2016)
  • Author(s): Wakana S.
  • Organizer: KOMP2 & IMPC Annual Consortium Meeting
  • Place of Presentation: Rockville
  • Year and Date: 2016-10-12 – 2016-10-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] オキシトシン経鼻剤による社会的コミュニケーションの障害の治療法開発 (2016)
  • Author(s): 山末英典
  • Organizer: 第135回日本薬理学会関東部会シンポジウム2
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松 研修交流センター（静岡県・浜松市）
  • Year and Date: 2016-10-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] An application of neuroimaging to satisfy unmet medical needs associated with autism spectrum disorders (2016)
  • Author(s): Yamasue H.
  • Organizer: JSBN-RIEMS joint Symposium “International educational symposium of prosocial behavior”, 25th JSBN
  • Place of Presentation: ホテル・サンミ倶楽部（静岡県・熱海市）
  • Year and Date: 2016-09-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Grin1ミュータントマウスの社会性行動の解析 (2016)
  • Author(s): 京相和貴、宇治田和佳、若菜茂晴、遠藤のぞみ、掛山正心
  • Organizer: 第25回日本行動神経内分泌研究会
  • Place of Presentation: ホテル・サンミ倶楽部（静岡県・熱海市）
  • Year and Date: 2016-09-13 – 2016-09-15
• [Presentation] Principles of mouse phenotyping (2016)
  • Author(s): Wakana S.
  • Organizer: 2016 KALAS International Symposium
  • Place of Presentation: Gyeongju
  • Year and Date: 2016-08-24 – 2016-08-26
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] メチオニン関連遺伝子欠損マウスを母体とした仔の行動表現型解解析 (2016)
  • Author(s): 古瀬民生、幸田尚、三宅邦夫、三浦郁生、串田知子、山田郁子、柏村実生、金田秀貴、小林喜美男、石野史敏、若菜茂晴
  • Organizer: 第5回日本DOHaD研究会学術集会
  • Place of Presentation: 国立成育医療研究センター
  • Year and Date: 2016-07-23 – 2016-07-24
• [Presentation] Phenotypic analysis of wild-type progeny which recipient mother carries mutation in one-carbon-metabolism related gene (2016)
  • Author(s): Furuse T, Kohda T, Miyake K, Kushida T, Yamada I, Kashimura M, Miura I, Kaneda H, Kobayashi K, Ishino F, Wakana S.
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [Presentation] Early weaning induces high-dominance social behavior of mice under group-housed conditions (2016)
  • Author(s): Ujita W, Endo N, Ichikawa D,Saito T, Oyama H, Kakeyama M.
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [Presentation] 遺伝子情報による自閉スペクトラム症に対するオキシトシン投与効果の予測 (2016)
  • Author(s): 山末英典
  • Organizer: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • Place of Presentation: Seoul
  • Year and Date: 2016-07-02 – 2016-07-03
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ヒト精神疾患モデルマウス行動表現型のRDoC (Research Domain of Criteria）マトリックスへの試み (2016)
  • Author(s): 若菜茂晴、古瀬民生、山田郁子、串田知子、柏村実生
  • Organizer: 第63回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: ミューザ川崎（神奈川県・川崎市）
  • Year and Date: 2016-05-18 – 2016-05-20
• [Presentation] IMPC行動表現型解析におけるコントロールデータの解析 (2016)
  • Author(s): 山田郁子、串田知子、柏村実生、鈴木智広、金田秀貴、小林喜美男、三浦郁生、古瀬民生、若菜茂晴
  • Organizer: 第63回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: ミューザ川崎（神奈川県・川崎市）
  • Year and Date: 2016-05-18 – 2016-05-20
• [Presentation] Predictability Of Oxytocin’s Efficacy With Genotype Information In Autism Spectrum Disorders (2016)
  • Author(s): Yamasue H.
  • Organizer: SOBP's 71st Annual Meeting
  • Place of Presentation: Atlanta
  • Year and Date: 2016-05-12 – 2016-05-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 高次脳機能の健康を阻害する幼少期の環境要因と遺伝要因 (2016)
  • Author(s): 掛山正心
  • Organizer: 第86回日本衛生学会学術総会シンポジウム
  • Place of Presentation: 旭川市民文化会館（北海道・旭川市）
  • Year and Date: 2016-05-11 – 2016-05-13
  • Invited
• [Presentation] マウス表現型解析の標準化と疾患モデルマウス開発への新たな展開 (2016)
  • Author(s): 若菜茂晴
  • Organizer: 慶應義塾大学医学部 坂口記念システム医学講座セミナー
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学信濃町キャンパス（東京都・新宿区信濃町）
  • Year and Date: 2016-04-26 – 2016-04-26
  • Invited
• [Presentation] Challenging to the Autophagy related screen in the aging pipeline (2016)
  • Author(s): Wakana S.
  • Organizer: IMPC-INFRAFRONTIER Strasburg meeting
  • Place of Presentation: Strasburg
  • Year and Date: 2016-04-20 – 2016-04-22
  • Int'l Joint Research
• [Book] 実験医学別冊 マウス表現型解析スタンダード (2016)
  • Author(s): 伊川正人、高橋智、若菜茂晴 編集
  • Total Pages: 347
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 「自閉症スペクトラム症とオキシトシン」Annual Review糖尿病・代謝・内分泌2016 (2016)
  • Author(s): 山末英典
  • Total Pages: 206-211
  • Publisher: 中外医学社