分子イメージングと新規KOマウスによる“善玉”としてのヒスタミン系の機能研究

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26253016
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 谷内 一彦 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50192787)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉川 雄朗 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70506633) ; 中村 正帆 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80734318) ; 渋谷 勝彦 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 産学官連携研究員 (30596268)
• Project Period (FY): 2014-06-27 – 2018-03-31
• Keywords: ヒスタミン

Outline of Annual Research Achievements

histamine N-methyltransferase（HNMT）欠損マウスの機能解析について
脳内のヒスタミンはヒスタミン分解酵素であるHNMTによって、1-methyhistamineとなり不活化されることが明ら かとなっている。平成二六年度にはHNMT 欠損マウスと野生型マウスを用いて、脳内のヒスタミン濃度調節におけるHNMTの重要性についてマイクロダイア リシス法を用いて検討した。その結果、HNMTの欠損により脳内遊離ヒスタミン濃度が4倍程度まで上昇していることが明らかとなり、ヒスタミンクリアランスにおいて極めて重要な役割を担っていることが明らかとなった。またHNMT欠損マウスでは野生型マウスと比較し、活動期における自発行動量が減少していることが明らかとなった。ヒスタミンは睡眠の制御因子として極めて重要であることがわかっており、自発行動量の減少が睡眠覚醒サイクルの異常と関わっている可能性が考えられた。更にHNMT欠損マウスでは攻撃性が高いことも明らかとなった。以上のことからHNMTがヒスタミンの濃度調節において極めて重要な役割を果たしており、また脳内の恒常性維持にも大切であることが明らかとなった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

HNMT欠損マウスについての解析が順調に進んでいる。またヒスタミンを輸送できるplasma membrane monoamine transporter欠損マウスの作製においても現在ヘテロマウスを得るところまで来ている。またヒスタミンとミクログリアとの関連研究に関しても、新たに論文にて報告することができた。

Strategy for Future Research Activity

histamine N-methyltransferase (HNMT)欠損マウスで認められた自発行動量の低下に関して、睡眠障害が原因である可能性が考えられたため、HNMT欠損マウスと野生型マウスで脳波測定を行い、睡眠障害が生じているかどうかを検討する。またこのKOマウスで認められた攻撃性についても血中のテストステロン濃度や扁桃体におけるヒスタミン系の役割などについて検討を行い、原因を明らかにしていきたい。
plasma membrane monoamine transporte （PMAT）欠損マウスについては、本年度中には解析を開始したいと考えているが、まずは十分な匹数のKOマウスを得ることを最優先に行っていく。
ミクログリアとヒスタミンとの関連についても、アルツハイマー病モデルマウスなどを用いて、生体におけるヒスタミンの役割を明らかにしていきたいと考えている。

Research Products

• [Journal Article] Histamine H3 receptor in primary mouse microglia inhibits chemotaxis, phagocytosis, and cytokine secretion. (2015)
  • Author(s): Iida T, Yoshikawa T, Matsuzawa T, Naganuma F, Nakamura T, Miura Y, Mohsen AS, Harada R, Iwata R, Yanai K.
  • Journal Title: Glia Volume: 63 Pages: 1213-1225
  • DOI: 10.1002/glia.22812.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] [18F]THK-5117 PET for assessing neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease (2015)
  • Author(s): Harada R, Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Hiraoka K, Watanuki S, Shidahara M, Miyake M, Ishikawa Y, Matsuda R, Inami A, Yoshikawa T, Tago T, Funaki Y, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • Journal Title: Eur J Nucl Med Mol Imaging. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of histamine H3 receptor in glucagon-secreting αTC1.6 cells. (2015)
  • Author(s): Nakamura T, Yoshikawa T, Naganuma F, Mohsen A, Iida T, Miura Y, Sugawara A, Yanai K.
  • Journal Title: FEBS Open Bio Volume: 5 Pages: 36-41
  • DOI: 10.1016/j.fob.2014.12.001.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Brain histamine H1 receptor occupancy measured by PET after oral administration of levocetirizine, a non-sedating antihistamine. (2015)
  • Author(s): Hiraoka K, Tashiro M, Grobosch T, Maurer M, Oda K, Toyohara J, Ishii K, Ishiwata K, Yanai K.
  • Journal Title: Expert Opin Drug Saf. Volume: 14 Pages: 199-206
  • DOI: 10.1517/14740338.2015.989831
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Structural abnormality of the hippocampus associated with depressive symptoms in heart failure rats. (2015)
  • Author(s): Suzuki H, Sumiyoshi A, Matsumoto Y, Duffy BA, Yoshikawa T, Lythgoe MF, Yanai K, Taki Y, Kawashima R, Shimokawa H.
  • Journal Title: Neuroimage Volume: 105 Pages: 84-92
  • DOI: 10.1016/j.neuroimage.2014.10.040. Epub 2014 Oct 22.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pitfalls of voxel-based amyloid PET analyses for diagnosis of Alzheimer's disease: artifacts due to non-specific uptake in the white matter and the skull. (2014)
  • Author(s): Arai A, Kaneta T, Okamura N, Tashiro M, Iwata R, Takanami K, Fukuda H, Takahashi S, Yanai K, Kudo Y, Arai H.
  • Journal Title: Tohoku J Exp Med Volume: 234 Pages: 175-181
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tau PET imaging in Alzheimer's disease. (2014)
  • Author(s): Okamura N, Harada R, Furumoto S, Arai H, Yanai K, Kudo Y.
  • Journal Title: Curr Neurol Neurosci Rep. Volume: 14 Pages: 500
  • DOI: 10.1007/s11910-014-0500-6.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Insufficient intake of L-histidine reduces brain histamine and causes anxiety-like behaviors in male mice. (2014)
  • Author(s): Yoshikawa T, Nakamura T, Shibakusa T, Sugita M, Naganuma F, Iida T, Miura Y, Mohsen A, Harada R, Yanai K.
  • Journal Title: J Nutr Volume: 144 Pages: 1637-1641
  • DOI: 10.3945/jn.114.196105.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Non-invasive assessment of Alzheimer's disease neurofibrillary pathology using 18F-THK5105 PET. (2014)
  • Author(s): Okamura N, Furumoto S, Fodero-Tavoletti MT, Mulligan RS, Harada R, Yates P, Pejoska S, Kudo Y, Masters CL, Yanai K, Rowe CC, Villemagne VL.
  • Journal Title: Brain Volume: 137 Pages: 1762-1771
  • DOI: 10.1093/brain/awu064.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mechanism of the histamine H(3) receptor-mediated increase in exploratory locomotor activity and anxiety-like behaviours in mice. (2014)
  • Author(s): Mohsen A, Yoshikawa T, Miura Y, Nakamura T, Naganuma F, Shibuya K, Iida T, Harada R, Okamura N, Watanabe T, Yanai K.
  • Journal Title: Neuropharmacology. Volume: 81 Pages: 188-197
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2014.02.003.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] In vivo evaluation of a novel tau imaging tracer for Alzheimer's disease. (2014)
  • Author(s): Villemagne VL, Furumoto S, Fodero-Tavoletti MT, Mulligan RS, Hodges J, Harada R, Yates P, Piguet O, Pejoska S, Dore V, Yanai K, Masters CL, Kudo Y, Rowe CC, Okamura N.
  • Journal Title: Eur J Nucl Med Mol Imaging. Volume: 41 Pages: 816-826
  • DOI: 10.1007/s00259-013-2681-7.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Predominant role of plasma membrane monoamine transporters in monoamine transport in 1321N1, a human astrocytoma-derived cell line. (2014)
  • Author(s): Naganuma F, Yoshikawa T, Nakamura T, Iida T, Harada R, Mohsen AS, Miura Y, Yanai K.
  • Journal Title: J Neurochem Volume: 129 Pages: 591-601
  • DOI: 10.1111/jnc.12665.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Analysis of early phase [11C]BF-227 PET, and its application for anatomical standardization of late-phase images for 3D-SSP analysis. (2014)
  • Author(s): Kaneta T, Okamura N, Arai A, Takanami K, Furukawa K, Tashiro M, Furumoto S, Iwata R, Takahashi S, Arai H, Yanai K, Kudo Y.
  • Journal Title: Jpn J Radiol Volume: 32 Pages: 138-144
  • DOI: 10.1007/s11604-013-0276-7.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Imaging of amyloid deposition in human brain using positron emission tomography and [18F]FACT: comparison with [11C]PIB. (2014)
  • Author(s): Ito H, Shinotoh H, Shimada H, Miyoshi M, Yanai K, Okamura N, Takano H, Takahashi H, Arakawa R, Kodaka F, Ono M, Eguchi Y, Higuchi M, Fukumura T, Suhara T.
  • Journal Title: Eur J Nucl Med Mol Imaging Volume: 41 Pages: 745-754
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Histamine N-methyltransferase ノックアウトマウスの解析 (2015)
  • Author(s): 長沼史登、吉川雄朗、三浦大和、柳生彩乃、中村正帆、谷内一彦
  • Organizer: 第88回日本薬理学年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] イソフルラン麻酔における神経ヒスタミンとヒスタミンH1受容体の役割 (2015)
  • Author(s): 中村正帆、吉川雄朗、長沼史登、飯田智光、三浦大和、谷内一彦
  • Organizer: 第88回日本薬理学年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] 骨格筋特異的Ext1欠損マウスの解析 (2015)
  • Author(s): 三浦大和、吉川雄朗、中村正帆、長沼史登、飯田智光、谷内一彦
  • Organizer: 第88回日本薬理学年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] タウPETプローブ[18F]THK-5351の開発と臨床評価 (2015)
  • Author(s): 谷内一彦、岡村信行、原田龍一、古本祥三、多胡哲郎、古川勝敏、岩田錬、田代学、荒井啓行、工藤幸司
  • Organizer: 第88回日本薬理学年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] Histamine N-methyltransferaseノックアウトマウスの行動解析 (2015)
  • Author(s): 長沼史登、吉川雄朗、中村正帆、三浦大和、堀米愛、谷内一彦
  • Organizer: 第24回神経行動薬理若手研究者の集い
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-17 – 2015-03-17
• [Presentation] 脳内ヒスタミン研究におけるマイクロダイアリシスの使用について (2014)
  • Author(s): 吉川雄朗、中村正帆、長沼史登、三浦大和、谷内一彦
  • Organizer: 第２５回マイクロダイアリシス研究会
  • Place of Presentation: お茶の水女子大学（東京都文京区）
  • Year and Date: 2014-12-20 – 2014-12-20
  • Invited
• [Presentation] マウスにおける低親和性トランスポーターの輸送能解析 (2014)
  • Author(s): 三浦大和、吉川雄朗、長沼史登、中村正帆、谷内一彦
  • Organizer: 第18回日本ヒスタミン学会
  • Place of Presentation: ホテルニューアルカイック（兵庫県尼崎市）
  • Year and Date: 2014-10-10 – 2014-10-11
• [Presentation] Histamine N-methyl transferaseノックアウトマウスの解析 (2014)
  • Author(s): 長沼史登、吉川雄朗、三浦大和、中村正帆、谷内一彦
  • Organizer: 第18回日本ヒスタミン学会
  • Place of Presentation: ホテルニューアルカイック（兵庫県尼崎市）
  • Year and Date: 2014-10-10 – 2014-10-11
• [Presentation] 低ヒスチジン食によりマウス脳内ヒスタミン含量が減少し、不安様行動が惹起される (2014)
  • Author(s): 吉川雄朗、中村正帆、柴草哲朗、杉田麻友、長沼史登、飯田智光、三浦大和、モフセンアタイエブ、原田龍一、谷内一彦
  • Organizer: 第18回日本ヒスタミン学会
  • Place of Presentation: ホテルニューアルカイック（兵庫県尼崎市）
  • Year and Date: 2014-10-10 – 2014-10-11
• [Presentation] 無細胞蛋白質合成法を用いたPETイメージングプローブ作製 (2014)
  • Author(s): 吉川雄朗、原田龍一、古本祥三、渋谷勝彦、岩田錬、谷内一彦
  • Organizer: 第65回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: コラッセ福島（福島県福島市）
  • Year and Date: 2014-09-26 – 2014-09-27
• [Presentation] ヒスタミン代謝酵素欠損マウスの解析 (2014)
  • Author(s): 吉川雄朗、長沼史登、三浦大和、柳生彩乃、谷内一彦
  • Organizer: 第65回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: コラッセ福島（福島県福島市）
  • Year and Date: 2014-09-26 – 2014-09-27
• [Presentation] Expression and Function of Histamine H3 receptor in Pancreatic Islets (2014)
  • Author(s): Tadaho Nakamura, Takeo Yoshikawa, Kazuhiko Yanai
  • Organizer: 17th world congress of basic & clinical pharmacology
  • Place of Presentation: ケープタウン（南アフリカ）
  • Year and Date: 2014-07-13 – 2014-07-18
• [Presentation] The mechanism of monoamine transport by human astrocytes (2014)
  • Author(s): Fumito Naganuma, Takeo Yoshikawa, Tadaho Nakamura, Tomomitsu Iida, Yamato Miura, Kazuhiko Yanai
  • Organizer: 17th world congress of basic & clinical pharmacology
  • Place of Presentation: ケープタウン（南アフリカ）
  • Year and Date: 2014-07-13 – 2014-07-18