分子イメージングと新規KOマウスによる“善玉”としてのヒスタミン系の機能研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26253016
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 谷内 一彦 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50192787)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉川 雄朗 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70506633) ; 中村 正帆 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80734318) ; 渋谷 勝彦 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 産学官連携研究員 (30596268)
• Project Period (FY): 2014-06-27 – 2018-03-31
• Keywords: ヒスタミン / ヒスタミン代謝酵素 / ヒスタミントランスポーター

Outline of Annual Research Achievements

１；histamine N-methyltransferase（HNMT）欠損マウスの機能解析
脳内のヒスタミンはヒスタミン分解こそであるHNMTによって不活化されることがわかっているが、その生理的役割については不明のままであった。我々はHNMTが脳内ヒスタミン濃度制御において、極めて重要な役割を果たしていることを明らかにした。またHNMTが欠損すると、ヒスタミンが異常高値となり、ヒスタミンH1受容体の活性化によって睡眠覚醒サイクルに変化が生じること、ヒスタミンH2受容体の活性化によって攻撃性に変化が生じることが明らかとなった。
２：ヒスタミンによる抗アミロイド作用の検討
アルツハイマー病の原因分子の一つであるアミロイドの蓄積とヒスタミンとの関連について検討するために、アルツハイマー病モデルマウスを新たに購入し、脳内ヒスタミン系との関連について解析を進めている。
３：ヒスタミントランスポーターの機能解析
ヒスタミンを輸送することができるトランスポーターに対して、阻害剤のスクリーニング系を構築することができた。スクリーニングを開始したところ、既に有力な候補化合物を数種類見出すことができた。今後これらの候補化合物が実際に脳内ヒスタミン濃度調節能を有するかどうかについて、in vitroおよびin vivo両面から検討を行っていく予定である。またヒスタミン輸送能を有するトランスポーターのノックアウトマウスについても解析を継続して行っていく。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒスタミン代謝酵素欠損マウスについては、解析の大半を終え、ヒスタミン分解系の重要性および生理的意義を新たに示す事ができた。トランスポーターのノックアウトマウスについても作製を完了しており、概ね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

ヒスタミン代謝酵素については、全身欠損マウスの解析をほぼ終えることができたので、今後はコンディショナルノックアウトマウスを作製し解析を行っていく。HNMTは神経細胞およびアストロサイトの両者に発現していることが報告されていることから、どちらの細胞群がヒスタミン代謝に貢献しているのかについて検討を行っていく。またヒスタミントランスポーターのノックアウトマウスの解析も行っていく。ヒスタミン代謝酵素およびヒスタミントランスポーターの阻害剤スクリーニングについても既に着手しており、今後も継続して行っていく。

Research Products

• [Journal Article] 18F-THK5351: A Novel PET Radiotracer for Imaging Neurofibrillary Pathology in Alzheimer Disease (2016)
  • Author(s): Harada R, Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Tago T, Hiraoka K, Watanuki S, Shidahara M, Miyake M, Ishikawa Y, Matsuda R, Inami A, Yoshikawa T, Funaki Y, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • Journal Title: J Nucl Med Volume: 57 Pages: 208-214
  • DOI: 10.2967/jnumed.115.164848
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Performance evaluation of the small-animal PET scanner ClairvivoPET using NEMA NU 4-2008 Standards. (2016)
  • Author(s): Sato K, Shidahara M, Watabe H, Watanuki S, Ishikawa Y, Arakawa Y, Nai YH, Furumoto S, Tashiro M, Shoji T, Yanai K, Gonda K.
  • Journal Title: Phys Med Biol Volume: 61 Pages: 696-711
  • DOI: 10.1088/0031-9155/61/2/696
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histamine H1 receptor occupancy by the new-generation antipsychotics olanzapine and quetiapine: a positron emission tomography study in healthy volunteers. (2015)
  • Author(s): Sato H, Ito C, Hiraoka K, Tashiro M, Shibuya K, Funaki Y, Yoshikawa T, Iwata R, Matsuoka H, Yanai K.
  • Journal Title: Psychopharmacology (Berl) Volume: 232 Pages: 3497-3505
  • DOI: 10.1007/s00213-015-4002-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] [(18)F]THK-5117 PET for assessing neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease. (2015)
  • Author(s): Harada R, Okamura N, Furumoto S, Furukawa K, Ishiki A, Tomita N, Hiraoka K, Watanuki S, Shidahara M, Miyake M, Ishikawa Y, Matsuda R, Inami A, Yoshikawa T, Tago T, Funaki Y, Iwata R, Tashiro M, Yanai K, Arai H, Kudo Y.
  • Journal Title: Eur J Nucl Med Mol Imaging Volume: 42 Pages: 1052-1061
  • DOI: 10.1007/s00259-015-3035-4.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histamine H3 receptor in primary mouse microglia inhibits chemotaxis, phagocytosis, and cytokine secretion. (2015)
  • Author(s): Iida T, Yoshikawa T, Matsuzawa T, Naganuma F, Nakamura T, Miura Y, Mohsen AS, Harada R, Iwata R, Yanai K.
  • Journal Title: Glia Volume: 63 Pages: 1213-1225
  • DOI: 10.1002/glia.22812.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amyloid deposits and response to shunt surgery in idiopathic normal-pressure hydrocephalus. (2015)
  • Author(s): Hiraoka K, Narita W, Kikuchi H, Baba T, Kanno S, Iizuka O, Tashiro M, Furumoto S, Okamura N, Furukawa K, Arai H, Iwata R, Mori E, Yanai K.
  • Journal Title: J Neurol Sci. Volume: 356 Pages: 124-128
  • DOI: 10.1016/j.jns.2015.06.029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Quantitative kinetic analysis of PET amyloid imaging agents [(11)C]BF227 and [(18)F]FACT in human brain. (2015)
  • Author(s): Shidahara M, Watabe H, Tashiro M, Okamura N, Furumoto S, Watanuki S, Furukawa K, Arakawa Y, Funaki Y, Iwata R, Gonda K, Kudo Y, Arai H, Ishiwata K, Yanai K.
  • Journal Title: Nucl Med Biol Volume: 42 Pages: 734-744
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2015.05.001
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Role of brain histamine in glutamate release from cultured astrocytes (2016)
  • Author(s): Aniko Karpati、吉川雄朗、中村正帆、長沼史登、飯田智光、三浦大和、谷内一彦
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜（パシフィコ横浜）
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] マウスにおけるヒスタミン神経系とイソフルラン麻酔の相互作用について (2016)
  • Author(s): 中村正帆、吉川雄朗、長沼史登、飯田智光、三浦大和、Aniko Karpati、望月貴年、谷内一彦
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜（パシフィコ横浜）
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] Histamine N-methyltransferaseの欠損はマウスにおいて睡眠覚醒サイクル異常と高い攻撃性を引き起こす (2016)
  • Author(s): 長沼史登、吉川雄朗、中村正帆、堀米愛、三浦大和、矢内敦、望月貴年、谷内一彦
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜（パシフィコ横浜）
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] 膵β細胞におけるヘパラン硫酸の重要性 (2016)
  • Author(s): 松澤拓郎、吉川雄朗、中村正帆、谷内一彦
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜（パシフィコ横浜）
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
• [Presentation] Role of histaminergic neuronal system in isoflurane anesthesia (2015)
  • Author(s): Tadaho Nakamura, Takeo Yoshikawa, Fumito Naganuma, Osamu Kobayashi, Miho Kaneko, Masanori Yamauchi, Kazuhiko Yanai
  • Organizer: Anesthesiology 2015
  • Place of Presentation: アメリカ、サンディエゴ
  • Year and Date: 2015-10-24 – 2015-10-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Histamine N-methyltransferseノ欠損はマウスにおいて攻撃性を高め、睡眠サイクル異常を引き起こす (2015)
  • Author(s): 長沼史登、吉川雄朗、堀米愛、三浦大和、中村正帆、矢内敦、望月貴年、谷内一彦
  • Organizer: 第37回日本生物学的精神医学会第45回日本精神神経薬理学会
  • Place of Presentation: 東京（タワーホール船橋）
  • Year and Date: 2015-09-24 – 2015-09-26
• [Presentation] 生体内ミクログリアにおける中枢ヒスタミン系の役割 (2015)
  • Author(s): 飯田智光、吉川雄朗、松澤拓郎、長沼史登、中村正帆、三浦大和、谷内一彦
  • Organizer: 第66回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: 富山（富山国際会議場）
  • Year and Date: 2015-09-18 – 2015-09-18
• [Presentation] イソフルランの麻酔作用におけるヒスタミン神経系の役割 (2015)
  • Author(s): 中村正帆、吉川雄朗、長沼史登、三浦大和、飯田智光、松澤拓郎、堀米愛、Karpati Aniko、谷内一彦
  • Organizer: 第66回日本薬理学会北部会
  • Place of Presentation: 富山（富山国際会議場）
  • Year and Date: 2015-09-18 – 2015-09-18
• [Presentation] Histamine N-methyltransferase deficiency induced the abnormal sleep-awake cycles and aggressive behavior in mice (2015)
  • Author(s): 長沼史登、吉川雄朗、矢内敦、堀米愛、三浦大和、中村正帆、望月貴年、谷内一彦
  • Organizer: 第58回日本神経化学大会
  • Place of Presentation: 大宮（大宮ソニックシティ）
  • Year and Date: 2015-09-11 – 2015-09-13
• [Presentation] ヒスタミン研究に残された解決されるべき課題：脳内ヒスタミンの分解系を中心に (2015)
  • Author(s): 谷内一彦、長沼史登、中村正帆、岡村信行、吉川雄朗
  • Organizer: 第19回活性アミンに関するワークショップ
  • Place of Presentation: いわき（小名浜オーシャンホテル）
  • Year and Date: 2015-08-20 – 2015-08-21
  • Invited
• [Presentation] マウス多基質性トランスポーターによるモノアミン輸送能の検討 (2015)
  • Author(s): 三浦大和、吉川雄朗、長沼史登、中村正帆、飯田智光、谷内一彦
  • Organizer: 第19回活性アミンに関するワークショップ
  • Place of Presentation: いわき（小名浜オーシャンホテル）
  • Year and Date: 2015-08-20 – 2015-08-21
• [Presentation] Mechanism of brain histamine clearance (2015)
  • Author(s): 吉川雄朗、長沼史登、三浦大和、矢内敦、堀米愛、中村正帆、望月貴年、谷内一彦
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸（神戸国際会議場）
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] Role of histamine in gliotransmitter release from astrocytes (2015)
  • Author(s): Aniko Karpati, Takeo Yoshikawa, Tadaho Nakamura, Fumito Naganuma, Tomomitsu Iida, Yamato Miura, Kazuhiko Yanai
  • Organizer: 第38回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 神戸（神戸国際会議場）
  • Year and Date: 2015-07-28 – 2015-07-31
• [Presentation] Analysis of histamine N-methyltransferase deficient mice (2015)
  • Author(s): Naganuma F, Yoshikawa T, Nakamura T, Miura Y, Matsuzawa T, Yanai K
  • Organizer: European Histamine Research Society 44th annual meeting
  • Place of Presentation: スペイン（マラガ）
  • Year and Date: 2015-05-06 – 2015-05-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] H1-knocked out mouse had high sensitivity to isoflurane anesthesia (2015)
  • Author(s): Nakamura T, Yoshikawa T, Naganuma F, iida T, Miura Y, Yanai K
  • Organizer: European Histamine Research Society 44th annual meeting
  • Place of Presentation: スペイン（マラガ）
  • Year and Date: 2015-05-06 – 2015-05-09
  • Int'l Joint Research