2017 Fiscal Year Annual Research Report
The multistep molecular mechanism of acute megakaryoblastic leukemia in Down syndrome
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26253061
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
伊藤 悦朗 弘前大学, 医学研究科, 教授 (20168339)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
照井 君典 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (00333740)
土岐 力 弘前大学, 医学研究科, 講師 (50195731)
金崎 里香 弘前大学, 医学研究科, 助教 (60722882)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ダウン症候群 / TAM / 急性巨核芽球性白血病 / GATA1 / コヒーシン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ダウン症新生児の約10％に前白血病TAMが発症し、その20％は急性巨核芽球性白血病（DS-AMKL）を発症する。本研究の目的は、DS-AMKL特異的遺伝子変異の機能解析を行い、白血病の多段階発症の分子機構を解明することである。平成２９年度は、エクソーム解析で見出したDS-AMKLの新規原因遺伝子の機能解析を進めた。DS-AMKLの約20%にX遺伝子の機能喪失型変異が認められ、DS-AMKL細胞株の３株でも変異を検出した。遺伝子変異を有するDS-AMKL細胞株に野生型X遺伝子を発現させると、細胞増殖の抑制がみられた。その原因は、細胞死の誘導ではなく、細胞周期がG1期で停止するためであった。
TAMとDS-AMKLの全例にN末端領域を欠くGATA1s変異が生じる。GATA1s変異による白血病発症の仕組みを解明するため、CRSPR/Cas9システムでゲノム編集を行い、巨核芽球系細胞株K562よりGATA1sのみが発現する細胞亜株を樹立した。興味深いことに、GATA1s亜株では、KITの発現が上昇していた。enChIP法により、KIT遺伝子の-87 kb領域に存在するGATA1結合領域が、K562親株では癌抑制遺伝子PLCD1のプロモーターに結合しているが、GATA1s亜株ではPLCD1遺伝子に結合していないことを見出した。次に、3C-based proximity ligation法を用いて、K562親株では、KIT遺伝子の-87 kb領域がPLCD1のプロモーターに近接するが、GATA1s変異亜株ではKIT転写開始領域に近接していることを明らかにした。注目すべきことに、GATA1s亜株におけるPLCD1発現は親株に比べ低下していた。以上の結果は、GATA1のN末端領域がKITのみではなく、PLCD1のゲノム構造構築と遺伝子発現制御に重要な役割を果たしていることを示唆している。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Atypical erythroblastosis in a patient with Diamond-Blackfan anemia who developed del(20q) myelodysplasia.2018
Author(s)
Sonoda M, Ishimura M, Ichimiya Y, Terashi E, Eguchi K, Sakai Y, Takada H, Hama A, Kanno H, Toki T, Ito E, Ohga S.
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Journal Title
Int J Hematol.
Volume: 印刷中
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Deep spontaneous molecular remission in a patient with congenital acute myeloid leukemia expressing a novel MOZ-p300 fusion transcript.2018
Author(s)
Ikawa Y, Nishimura R, Maeba H, Fujiki T, Kuroda R, Noguchi K, Fukuda M, Mase S, Araki R, Mitani Y, Sato T, Terui K, Ito E, Kitabayashi I, Yachie A.
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Journal Title
Leuk Lymphoma
Volume: 印刷中
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hematopoietic stem cell transplantation in 29 patients hemizygous for hypomorphicIKBKG/NEMO mutations2017
Author(s)
Miot C, Imai K, Imai C, Mancini AJ, Kucuk XY, Kawai T, Nishikomori R, Ito E, Pellier I, Girod SD, Rosain J, Sasaki S, Casanova JL, Orange JS, and Picard C et al.
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Journal Title
Blood.
Volume: 130
Pages: 1456～1467
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Integrated genetic/epigenetic analysis revealed high heterogeneity of acute lymphoblastic leukemia in Down syndrome2017
Author(s)
Yasuo Kubota, Kumiko Uryu, Tatsuya Ito, Tomoko Kawai, Masafumi Seki, Tomoya Isobe, Tsutomu Toki, Kenichi Yoshida, Keisuke Kataok), Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Satoru Miyano, Akira Oka, Yasuhide Hayashi, Seishi Ogawa, Kiminori Terui, Atsuhi Sato, Kenichiro Hata, Etsuro Ito, Junko Takita
Organizer
59th ASH Annual Meeting and Exposition
Int'l Joint Research
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[Presentation] Clinical impact of GATA1 mutation types in infants with Down syndrome and TAM: JPLSG TAM-10 study.2017
Author(s)
Kiminori Terui, Tsutomu Toki, Asahito Hama, Hideki Muramatsu, Daisuke Hasegawa, Myoung-ja Park, Shotaro Iwamoto, Takashi Taga, Ryu Yanagisawa, Katsuyoshi Koh, Akiko M. Saito, Keizo Horibe, Yasuhide Hayashi, Souichi Adachi Shuki Mizutani, Kenichiro Watanabe and Etsuro Ito
Organizer
第79回日本血液学会学術集会
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[Presentation] 8.Clinical sequencing of 375 patients with inherited and acquired bone marrow failure syndromes2017
Author(s)
Hideki M, Okuno Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Doisaki S, Narita A, Sakaguchi H, Kawashima N, Wang X, Xu Y, Chiba K, Tanaka H, Hama A, Sanada M, Takahashi Y, Kanno H, Yamaguchi H, Ogawa S, Manabe A, Harigae H, Kunishima S, Ishii E, Kobayashi M, Koike K, Watanabe K, Ito E, Takata M, Yabe M, Ogawa S, Miyano S, Kojima S
Organizer
EWOG-S/SAA2017
Int'l Joint Research
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