真に実用可能な、卵巣癌の薬剤感受性予測バイオマーカーの確立

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26253080
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 小西 郁生 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90192062)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森 誠一 公益財団法人がん研究会, その他部局等, 研究員 (10334814) ; 岡本 愛光 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20204026) ; 山口 建 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20378772) ; 松村 謙臣 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20452336) ; 安彦 郁 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20508246) ; 松田 文彦 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50212220) ; 山田 亮 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50301106) ; 馬場 長 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60508240) ; 濱西 潤三 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80378736)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 卵巣癌 / 卵巣明細胞腺癌 / バイオマーカー / 抗腫瘍免疫

Outline of Annual Research Achievements

卵巣癌の組織型は多様でありそれぞれ異なる性質を示す。卵巣癌の中で、卵巣明細胞腺癌は本邦で頻度が高く、化学療法抵抗性で、卵巣の子宮内膜症性嚢胞という酸化ストレス環境下で発生するという特色がある。我々は、卵巣明細胞腺癌で高発現しているHNF1βが、癌細胞の糖取り込み亢進と酸化ストレス耐性、さらに化学療法抵抗性に関与していることを示した。このことから、卵巣明細胞癌において、HNF1βやその下流遺伝子を標的とする治療法が有用である可能性がある。
卵巣癌の中で最も予後不良の組織型である卵巣高異型度漿液性腺癌は４つの遺伝子発現サブタイプに分けられることがThe Cancer Genome Atlas (TCGA)プロジェクトにより報告された。我々はそれぞれの遺伝子発現サブタイプと相関する病理組織細分類を樹立した。そしてこれらの病理組織細分類は化学療法感受性と関連することを見出した。
また、これまで我々は、PD-L1/PD-1シグナルによる抗腫瘍免疫の抑制が、卵巣癌の進展をは、卵巣癌の進展を促進させることを示してきた。今回我々は、卵巣癌細胞におけるPD-L1発現の亢進は、特に腹膜播種巣において、T細胞由来のIFNgによりもたらされることを示した。また、抗がん剤投与によって、卵巣癌細胞におけるNF-kBシグナル経路が活性化し、それがPD-L1発現を亢進させることを見出した。このことから、抗がん剤と抗PD-1抗体の併用療法が卵巣癌において有望な治療戦略であると考えられる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

卵巣癌のバイオマーカーおよび分子標的薬の研究において、多くの成果をあげて、多数の論文で発表することができた。

Strategy for Future Research Activity

今後もこれまでと同様に研究を進めていく。高異型度漿液性腺癌の病理組織細分類とタキサン感受性の関連については、我々はJGOG3016-A1試験を行っており、JGOG3016試験に登録した症例を集積しつつある。現在のところ、症例集積は150例を超えており、集積終了予定時期である平成28年９月末には250例に到達する見込みである。この研究により、パクリタキセル投与量の多いdose-dense TC療法が、タキサン感受性を示すと予想されるMesenchymal Transitionタイプで有用か否かを検証することができる。

Research Products

• [Journal Article] Prediction of taxane and platinum sensitivity in ovarian cancer based on gene expression profiles. (2016)
  • Author(s): Murakami R, Matsumura N, Brown JB, Wang Z, Yamaguchi K, Abiko K, Yoshioka Y, Hamanishi J, Baba T, Koshiyama M, Mandai M, Yamada R, Konishi I.
  • Journal Title: Gynecol Oncol. Volume: 141 Pages: 49-56
  • DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.02.027.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy with irinotecan (CPT-11) and nedaplatin followed by radical hysterectomy for locally advanced cervical cancer. (2016)
  • Author(s): Abou-Taleb HA, Koshiyama M, Matsumura N, Baba T, Yamaguchi K, Hamanishi J, Abiko K, Yamanoi K, Murakami R, Horikawa N, Taha AA, Kitamura S, Konishi I.
  • Journal Title: J Int Med Res. Volume: 44 Pages: 346-356
  • DOI: 10.1177/0300060515591858.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The BMP signaling pathway leads to enhanced proliferation in serous ovarian cancer-a potential therapeutic target. (2016)
  • Author(s): Peng J, Yoshioka Y, Mandai M, Matsumura N, Baba T, Yamaguchi K, Hamanishi J, Kharma B, Murakami R, Abiko K, Murphy SK, Konishi I.
  • Journal Title: Mol Carcinog. Volume: 55 Pages: 335-345
  • DOI: 10.1002/mc.22283.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Chemotherapy Induces Programmed Cell Death-Ligand 1 Overexpression via the Nuclear Factor-κB to Foster an Immunosuppressive Tumor Microenvironment in Ovarian Cancer. (2015)
  • Author(s): Peng J, Hamanishi J, Matsumura N, Abiko K, Murat K, Baba T, Yamaguchi K, Horikawa N, Hosoe Y, Murphy SK, Konishi I, Mandai M.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 75 Pages: 5034-5045
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3098.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genomic profile predicts the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for cervical cancer patients. (2015)
  • Author(s): Horikawa N, Baba T, Matsumura N, Murakami R, Abiko K, Hamanishi J, Yamaguchi K, Koshiyama M, Yoshioka Y, Konishi I.
  • Journal Title: BMC Cancer. Volume: 15 Pages: 739
  • DOI: 10.1186/s12885-015-1703-1.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ovarian clear cell carcinoma meets metabolism; HNF-1β confers survival benefits through the Warburg effect and ROS reduction. (2015)
  • Author(s): Mandai M, Amano Y, Yamaguchi K, Matsumura N, Baba T, Konishi I.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 6 Pages: 30704-30714
  • DOI: 10.18632/oncotarget.5228.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Safety and Antitumor Activity of Anti-PD-1 Antibody, Nivolumab, in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer. (2015)
  • Author(s): Hamanishi J, Mandai M, Ikeda T, Minami M, Kawaguchi A, Murayama T, Kanai M, Mori Y, Matsumoto S, Chikuma S, Matsumura N, Abiko K, Baba T, Yamaguchi K, Ueda A, Hosoe Y, Morita S, Yokode M, Shimizu A, Honjo T, Konishi I.
  • Journal Title: J Clin Oncol. Volume: 33 Pages: 4015-4022
  • DOI: 10.1200/JCO.2015.62.3397.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metabolic alterations caused by HNF1β expression in ovarian clear cell carcinoma contribute to cell survival. (2015)
  • Author(s): Amano Y, Mandai M, Yamaguchi K, Matsumura N, Kharma B, Baba T, Abiko K, Hamanishi J, Yoshioka Y, Konishi I.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 6 Pages: 26002-26017
  • DOI: 10.18632/oncotarget.4692.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IFN-γ from lymphocytes induces PD-L1 expression and promotes progression of ovarian cancer. (2015)
  • Author(s): Abiko K, Matsumura N, Hamanishi J, Horikawa N, Murakami R, Yamaguchi K, Yoshioka Y, Baba T, Konishi I, Mandai M.
  • Journal Title: Br J Cancer. Volume: 112 Pages: 1501-1509
  • DOI: 10.1038/bjc.2015.101.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hepatocyte nuclear factor-1β (HNF-1β) promotes glucose uptake and glycolytic activity in ovarian clear cell carcinoma. (2015)
  • Author(s): Okamoto T, Mandai M, Matsumura N, Yamaguchi K, Kondoh H, Amano Y, Baba T, Hamanishi J, Abiko K, Kosaka K, Murphy SK, Mori S, Konishi I.
  • Journal Title: Mol Carcinog. Volume: 54 Pages: 35-49
  • DOI: 10.1002/mc.22072.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Identification through functional genomics screening of factors whose downregulation enhances the side population in ovarian cancer. (2015)
  • Author(s): Noriomi Matsumura, Koji Yamanoi, Susan K Murphy, Junzo Hamanishi, Kaoru Abiko, Ken Yamaguchi, Tsukasa Baba, Masafumi Koshiyama, Ikuo Konishi
  • Organizer: An AACR Special Conference on Advances in Ovarian Cancer Research
  • Place of Presentation: Hyatt Regency Orland(アメリカ合衆国)
  • Year and Date: 2015-10-17 – 2015-10-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Chemoimmunotherapy with PD-1 blockade and paclitaxel induce a potent antitumor immunity in ovarian cancers. (2015)
  • Author(s): Junzo Hamanishi, Jin Peng, Noriomi Matsumura, Kaoru Abiko, Tsukasa Baba, Ken Yamaguchi, Ikuo Konishi, Masaki Mandai
  • Organizer: An AACR Special Conference on Advances in Ovarian Cancer Research
  • Place of Presentation: Hyatt Regency Orland(アメリカ合衆国)
  • Year and Date: 2015-10-17 – 2015-10-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Inhibition of Snail-induced EMT promotes anti-tumor immune response in ovarian cancer (2015)
  • Author(s): Mana Taki, Kaoru Abiko, Noriomi Matsumura, Tsukasa Baba, Junzo Hamanishi, Naoki Horikawa, Ikuo Konishi
  • Organizer: An AACR Special Conference on Advances in Ovarian Cancer Research
  • Place of Presentation: Hyatt Regency Orland(アメリカ合衆国)
  • Year and Date: 2015-10-17 – 2015-10-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Expression of VEGF in ovarian cancer suppresses tumor immunity through recruitment of myeloid derived suppressor cells (2015)
  • Author(s): Naoki Horikawa, Kaoru Abiko, Noriomi Matsumura, Junzo Hamanishi, Susan K Murphy, Tsukasa Baba, Ken Yamaguchi, Masafumi Koshiyama, Ikuo Konishi
  • Organizer: An AACR Special Conference on Advances in Ovarian Cancer Research
  • Place of Presentation: Hyatt Regency Orland(アメリカ合衆国)
  • Year and Date: 2015-10-17 – 2015-10-20
  • Int'l Joint Research