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2014 Fiscal Year Annual Research Report

聴覚・平衡機能の加齢による障害の機序の解明と治療戦略の確立

Research Project

Project/Area Number 26253081
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

山岨 達也  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60251302)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岩崎 真一  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (10359606)
樫尾 明憲  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20451809)
柿木 章伸  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (60243820)
藤本 千里  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60581882)
松本 有  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80548553)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords難聴 / 平衡障害 / 加齢 / ミトコンドリア / 酸化ストレス
Outline of Annual Research Achievements

CBAマウスに二酸化ゲルマニウムを投与し、進行性難聴を作成した。内耳では血管条の変性、有毛細胞の軽度脱落、ラセン神経節細胞の減少が見られた。蝸牛からRNAを抽出し、DNAマイクロアレイで調べたところ、apotosisやinflammationなどに関する遺伝子発現が増え、エネルギー代謝、聴覚、神経伝達、DNA修復などに関する遺伝子の発現が低下した。定量的RT-PCRではミトコンドリア呼吸鎖複合体の代表的遺伝子発現が低下していた。さらに酸化ストレスを除去するサプリメントを投与し、その予防効果を調べたところ、タウリン、CoQ10投与群で聴力低下は有意に抑えられ、ラセン神経節の減少も抑えられた。まだサンプル数が少なく、今後数を増やして検討する。
C57BL/6マウスをコントロールとし、Taurin transporter KOマウス、COX7RP KOマウスにおいて聴覚障害が加速するか検討した。ABRおよび温度眼振検査で計時的に評価しているが、現在まで有意な差は見られていない。また運動が加齢性難聴を予防するか、C57BL/6マウスを回転板で運動させ非運動群と比較しているが、今のところ有意差は出ていない。一方、騒音暴露の加齢性難聴への影響をC57BL/6マウスおよびMnSODヘテロマウスを用いて調べたところ、急性高度難聴を来たす条件ではMnSODヘテロマウスで難聴の悪化傾向が見られた。TTS程度の軽度障害の長期影響については聴力の経過観察中である。
HEI-OCI細胞を用い、有毛細胞のミトコンドリア機能の評価ができるシステムを構築した。P3マウスからの蝸牛感覚上皮培養でもミトコンドリア機能評価ができるシステムを構築しつつある。モルモット中耳にゲンタマイシンを投与して前庭・半規管の有毛細胞を障害したところ、半規管ではほぼ消失した有毛細胞のうちtypeIIが部分的に回復し、細胞分裂を介したものであることが判明した。さらに神経賦活因子の投与により、再生能が亢進するか調べている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CBAマウスに二酸化ゲルマニウムを投与した実験では、聴力所見と組織所見は再現性があり、安定して結果を得ている。また遺伝子発現の結果も予想通りであった。また実際に効果があるか、やってみないとわからなかったサプリメントの難聴予防実験でも3つのサプリのうち2つで有意な結果を得ており、期待以上である。
一方、Taurin transporter KOマウス、COX7RP KOマウスなど、遺伝子改変動物で加齢による難聴が加速することを期待していたが、機能的には予想通りの結果ではなく、今後の研究方法の変更について、in vivo からin vitroへの変更も含め、検討が必要となっている。運動の効果の検討についても同様であり、回転板を使った実験では不十分かもしれず、一定時間の運動を強制的にさせる実験方法を再度組む必要がある。
騒音暴露の加齢性難聴への影響については、急性高度難聴を来たす条件ではC57BL/6マウスとMnSODヘテロマウスに有意な差が得られ、期待通りの結果であり、今後組織を詳細に調べることでより詳しい検討が可能である。TTS程度の軽度障害の長期影響については順調に聴力の経過観察ができている。
HEI-OCI細胞を用い、有毛細胞のミトコンドリア機能の評価ができるシステムの構築は順調にできている。一方P3のマウスからの蝸牛感覚上皮を培養する手法は確立したが、ミトコンドリア機能に影響する薬剤の効果の評価がまだ十分でなく、システム構築に苦慮している。
モルモットの前庭・半規管の有毛細胞障害後の再生能の解析は時間がかかっているが順調に進んでいる。今後はどのような薬剤を用いると再生能が亢進するか調べることになるが、五月雨式に試すしかなく、時間がかかると予想される。

Strategy for Future Research Activity

二酸化ゲルマニウム投与実験については動物実験のサンプル数を増やして確認を行う。
Taurin transporter KOマウス、COX7RP KOマウスではある一定の年齢まで難聴の評価を行い、有意差が出ても出なくても組織評価を行う。また今後アディポネクチン過剰産生マウスなど、動物の種類を増やしてさらに検討を加える。上記の遺伝子改変動物ではP3の蝸牛感覚上皮を培養し、耳毒性薬剤や酸化ストレス誘発薬などを投与して、これらの遺伝子の内耳における働きを調べる。運動の効果の検討については、一定時間の運動を強制的にさせる実験方法を再検討する。
騒音暴露の加齢性難聴への影響については、急性高度難聴を来たす条件では組織評価を詳細に行う。TTS程度の軽度障害を若年齢で与えた場合の長期影響に対する酸化ストレスの関与については聴力の経過観察を継続し、有意差が出た段階で組織評価を行う。
有毛細胞のミトコンドリア機能の評価ができるシステムの構築については、ミトコンドリア学の専門家と協議を行い、共同研究という形でシステムの構築を加速する。
モルモットの前庭・半規管の有毛細胞障害後の再生能の亢進については、種々の候補薬剤を濃度をいくつか振って投与し、組織検査を行う。

  • Research Products

    (24 results)

All 2015 2014

All Journal Article (12 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (12 results) (of which Invited: 6 results)

  • [Journal Article] Idiopathic latent vestibulopathy: a clinical entity as a cause of chronic postural instability2015

    • Author(s)
      C Fujimoto, N Egami, M Kinoshita, K Sugasawa, T Yamasoba, S Iwasaki
    • Journal Title

      European Archives of Oto-Rhino-Laryngology

      Volume: 272 Pages: 43-49

    • DOI

      10.1007/s00405-013-2834-0

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The effect of aging on the center-of-pressure power spectrum in foam posturography.2015

    • Author(s)
      Fujimoto C, Egami N, Demura S, Yamasoba T, Iwasaki S.
    • Journal Title

      Neuroscience Letter.

      Volume: 585 Pages: 92-7

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2014.11.033

  • [Journal Article] Age-related morphological changes in the basement membrane in the stria vascularis of C57BL/6 mice2015

    • Author(s)
      Suzuki M, Sakamoto T, Kashio A, Yamasoba T.
    • Journal Title

      European Archives of Oto-Rhino-Laryngology

      Volume: Epub ahead of print Pages: Epub

  • [Journal Article] Reactive Oxygen Species, Apoptosis and Mitochondrial Dysfunction in Hearing Loss2015

    • Author(s)
      Kamogashira T, Fujimoto C, Yamasoba T
    • Journal Title

      BioMed Research International

      Volume: 617207 Pages: Epub

  • [Journal Article] Developmental changes in the protective effect of exogenous brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 against ototoxic drugs in cultured rat vestibular ganglion neurons.2014

    • Author(s)
      Inoue A, Iwasaki S, Fujimoto C, Nakajima T, Yamasoba T.
    • Journal Title

      Cell and Tissue Research

      Volume: 356 Pages: 299-308

    • DOI

      10.1007/s00441-014-1813-0

  • [Journal Article] Oxidative stresses and mitochondrial dysfunction in age-related hearing loss.2014

    • Author(s)
      Fujimoto C, Yamasoba T
    • Journal Title

      Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume

      Volume: Epub Pages: Epub

    • DOI

      10.1155/2014/582849

  • [Journal Article] Dizziness in the elderly: aging of the peripheral vestibular system2014

    • Author(s)
      Iwasaki S, Yamasoba T
    • Journal Title

      Aging & disease

      Volume: 6 Pages: 38-47

    • DOI

      10.14336/AD.2014.0128

  • [Journal Article] 加齢に伴う聴覚障害2014

    • Author(s)
      山岨達也
    • Journal Title

      Audiology Japan

      Volume: 57 Pages: 52-62

  • [Journal Article] 耳鼻咽喉科のアンチエイジング. 老人性難聴の予防2014

    • Author(s)
      山岨達也
    • Journal Title

      Therapeutic Research

      Volume: 35 Pages: 808-810

  • [Journal Article] 聴覚のアンチエンジング. 女性の聴覚を保つには2014

    • Author(s)
      山岨達也
    • Journal Title

      Modern Physician

      Volume: 34 Pages: 1287-1290

  • [Journal Article] 難聴の基礎と臨床2014

    • Author(s)
      山岨達也
    • Journal Title

      Anti-aging medicine

      Volume: 10 Pages: 916-924

  • [Journal Article] 老人性難聴2014

    • Author(s)
      山岨達也
    • Journal Title

      ENT compass

      Volume: なし Pages: 194-196

  • [Presentation] 老人性難聴:聴覚所見、発症機序、予防と治療2014

    • Author(s)
      山岨達也
    • Organizer
      日耳鼻茨城県地方部会研修会
    • Place of Presentation
      筑波
    • Year and Date
      2014-12-07 – 2014-12-07
    • Invited
  • [Presentation] 加齢に伴う聴覚障害2014

    • Author(s)
      山岨達也
    • Organizer
      日本聴覚医学会総会・学術講演会
    • Place of Presentation
      下関
    • Year and Date
      2014-11-27 – 2014-11-28
  • [Presentation] 内耳有毛細胞におけるオートファジーの役割2014

    • Author(s)
      藤本千里、岩﨑真一、鴨頭輝、木下淳、水島昇、山岨達也
    • Organizer
      第8回オートファジー研究会・第2回「オートファジー」班会議
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      2014-11-09 – 2014-11-11
  • [Presentation] 特発性両側性末梢前庭機能低下症の臨床経過と障害部位に関する検討2014

    • Author(s)
      藤本千里、木下淳、鴨頭輝、江上直也、牛尾宗貴、菅澤恵子、山岨達也、岩崎真一
    • Organizer
      第73回日本めまい平衡医学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-11-05 – 2014-11-07
  • [Presentation] 加振器を使用したマウス前庭機能検査システムの構築2014

    • Author(s)
      鴨頭 輝, 岩崎 真, 木下 淳, 藤本 千, 松本 有, 狩野 章, 山岨 達也
    • Organizer
      第73回日本めまい平衡医学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-11-05 – 2014-11-07
  • [Presentation] 老人性難聴の疫学、病態、予防戦略2014

    • Author(s)
      山岨達也
    • Organizer
      東京都耳鼻咽喉科医会学術講演会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-10-18 – 2014-10-18
    • Invited
  • [Presentation] 経皮的ノイズ前庭電気刺激が前庭誘発眼筋電位(oVEMP)に及ぼす影響2014

    • Author(s)
      岩﨑真一、狩野章太郎、鴨頭輝、木下淳、藤本千里、山岨達也
    • Organizer
      第24回日本耳科学会
    • Place of Presentation
      新潟
    • Year and Date
      2014-10-15 – 2014-10-18
  • [Presentation] 高齢者のめまい:診断と治療2014

    • Author(s)
      岩﨑真一
    • Organizer
      長崎めまい講演会2014
    • Place of Presentation
      長崎
    • Year and Date
      2014-07-23 – 2014-07-23
    • Invited
  • [Presentation] 耳鼻咽喉科領域のアンチエイジングについて2014

    • Author(s)
      山岨達也
    • Organizer
      日本抗加齢医学会マスメディア向けエデュケーショナルセミナー
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-07-15 – 2014-07-15
    • Invited
  • [Presentation] 高齢者のめまいとその対策2014

    • Author(s)
      岩﨑真一
    • Organizer
      第16回 山形めまい研究会
    • Place of Presentation
      山形
    • Year and Date
      2014-06-19 – 2014-06-19
    • Invited
  • [Presentation] 高齢者の聴力障害の特徴と治療2014

    • Author(s)
      山岨達也
    • Organizer
      東大医師会市民公開講座
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-06-09 – 2014-06-09
    • Invited
  • [Presentation] 末梢前庭障害患者におけるラバー負荷重心動揺検査のパワースペクトル解析2014

    • Author(s)
      藤本千里、岩崎真一、鴨頭輝、木下淳、江上直也、菅澤恵子、山岨達也
    • Organizer
      第115回日本耳鼻咽喉科学会総会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2014-05-14 – 2014-05-17

URL: 

Published: 2016-06-01  

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