2014 Fiscal Year Annual Research Report
血中Aβ除去によるアルツハイマー病治療システムの腎不全患者における予備的臨床研究
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26282126
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
北口 暢哉 藤田保健衛生大学, 医療科学部, 教授 (70508077)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
湯澤 由紀夫 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (00191479)
中井 滋 藤田保健衛生大学, 医療科学部, 教授 (20345896)
武藤 多津郎 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (60190857)
伊藤 健吾 独立行政法人国立長寿医療研究センター, 脳機能画像診断開発部, 部長 (70184653)
松永 慎史 藤田保健衛生大学, 医学部, 講師 (30726641)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / 認知症 / アミロイドベータ / 血中Aβ除去 / 血液浄化 / Aβオリゴマ / 医療機器 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病の主原因の一つは脳に蓄積するアミロイドベータ蛋白(Aβ)であり、我々は、Aβを血中から除去することにより、脳内Aβを減少させてアルツハイマー病を治療する医療機器システムを創製して臨床応用に供するべく研究を進めている。 本助成研究では １．簡便・高効率のAβ除去デバイスの開発、 ２．血中Aβの除去（血液透析）により、軽度認知障害の腎不全患者（アルツハイマー病患者モデル）の脳内Aβが減少するかをAβイメージングにより小規模の前向き研究で明らかにする、の2点を中心に検討する。
１．濾過吸着による簡便・高効率のAβ除去システムの開発
１－① 透析膜を用いた1段法での濾過透析システムについて、圧損発生デバイス(パーツ)を設計し、３Dプリンターで試作を行った。水を用いたin vitroのヒト体外循環モデルで試行したところ、ほぼ目的とする濾過流量、血流量が、１ポンプで実現できた。１－② 前項で創製したシステム（ポリスルホン製ダイアライザー組込）で、ヒト血漿を用いて血中Aβの除去を検討した。10分間程度の短時間で高効率に血中Aβ1-40、Aβ1-42とも除去できた。１－③ Aβオリゴマをより効率的に除去することを目指して、Aβオリゴマ濃度の高いヒト血漿を用いて、二次膜(血漿成分分画膜)のAβオリゴマ除去能を検討した。ポアサイズの異なる二次膜で除去が確認され、血中に存在するAβオリゴマはアルブミンより大きいと考えられた。
２．軽度認知障害異常の腎不全患者の前向き研究(透析導入前後)； 非透析腎不全患者をあらたに3例リクルートできた。そのうちの1例は、透析導入前に軽中程度のアルツハイマー病と診断がつき、脳内Aβの蓄積を脳AβイメージングPIB/PETで確認できた。今年度末に透析導入されたので、平成27年度の適切な時期にPIB/PETを施行し、脳内Aβの変化の有無を確認する予定。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１．簡便、高効率のAβ除去システムの基本デザインについて、重要パーツの試作、および、水運転、ヒト血漿を用いたシステムの施行によって、実現可能性が確認できた。
２．腎臓内科医を中心として、多くの共同研究者の協力によって、対象患者のリクルートが進み、うち1例の腎不全患者の脳にAβ沈着が確認できた。血液透析導入後に、この脳内Aβが減少するかどうかを検討できる貴重な症例である。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．簡便・高効率の濾過・吸着によるAβ除去システムの創製； 中空糸膜のポアサイズ、素材に関する詰めの検討をおこなう。また、AβモノマーとAβオリゴマ除去が一つのシステムで除去可能かどうかを、机上設計、および、試作、試行によって確認する。課題としては、合成Aβ溶液とヒト血液中のAβでは、その存在形態、分子量、複合体の形成などが異なる可能性が高いことが挙げられる。合成Aβ溶液を用いた検討とともに、ヒト血漿を用いた確認が必要である。藤田保健衛生大学病院血液浄化センターとの共同研究において、単純血漿交換療法の廃棄血漿を入手するなどの対策を打つ。
２．血液透析導入前後の脳内Aβの変化検討（Proof of Conceptの一つとして）； 最大の課題は、軽度認知障害、または、軽度アルツハイマー病の非透析腎不全患者のエントリである。藤田保健衛生大学腎内科や近隣病院との共同研究を一層密に進めて、患者エントリを促進していく。
３．血液濾過透析（HDF）療法施行患者における血中Aβ除去の検討（１に記載した濾過吸着デバイスの有効性検証の一つとして）； 濾過と透析を同時に行うHDFにおいて、濾過流量を増やせば膜厚方向の吸着が増して、Aβ除去率が向上するかどうかを、実際のヒトでの施行において検討、確認する。患者エントリは、藤田保健衛生大学だけでなく近隣病院まで含めて検討する。
４．透析患者脳のAβ蓄積程度、神経変性状況、炎症の程度などを、病理組織を用いて検討を進め、我々のシステムのProof of Conceptを得る。 医学部の解剖実習ご献体などを、必要な手続きを経て、検討させていただく。
５．我々のシステムをヒト臨床に持っていくために、ラットを用いて、１回の施行中のAβ除去量、施行回数、施行間隔などを検討する。 ラット自身のAβの変化を追うが、可能ならば、アルツハイマー病モデルラットの入手も検討する。
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| Causes of Carryover |
１．3Dプリンタを購入するために500千円程度を見込んでいたが、様々なメーカに問い合わせた結果、血液流路として用いる平滑さを有する圧損発生デバイスは、6000千円程度の3Dプリンタでなければ作れないことがわかった。当面の基礎的検討では、臨床工学科の他の教員が保有する10数万円程度の安価な3Dプリンタで試作したものを使用することにした。この安価なプリンタでは製作精度が悪いため、50個作って数個が使用可能、というレベルであった。実際のヒトでの施行時は、高い精度がでる装置を保有している会社に製作委託を行う予定（1個1万円以上）。
２．透析導入前後の腎不全患者のエントリ数が想定よりも少なかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
１．高精度の圧損発生デバイスが必要な場合は、高価であっても製作委託を行う。
２．透析導入前後の腎不全患者のエントリ数を増やし、現在の追跡中の患者のPIB/PET測定頻度も増やす方向で検討する。
３．ヒト臨床のプロトコール作成の基礎となるデータを、ラットの血液浄化システムで取得するため、老齢ラット、さらには可能ならばアルツハイマー病モデルラットの入手を行う。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Appropriate nonwoven filters effectively capture human peripheral blood cells and mesenchymal stem cells, which show enhanced production of growth factors.2015
Author(s)
Hideo Hori, Ushio Iwamoto, Gen Niimi, Masanori Shinzato, Yoshiyuki Hiki, Yasuo Tokushima, Kazunori Kawaguchi, Atsushi Ohashi, Shigeru Nakai, Mikitomo Yasutake, Nobuya Kitaguchi.
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Journal Title
J Artif Organs.
Volume: 18
Pages: 55-63
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] As a model of extracorporeal blood A-beta removal system for Alzheimer’s Disease therapy: Prospective study of hemodialysis.2015
Author(s)
Kitaguchi N, Kawaguchi K, Hasegawa M, Sakai K, Shimano Y, Suzuki N, Ishida O, Kato T, Ito K, Sugiyama S, Kato M, Nakai S, Hiki Y, Y. Yuzawa
Organizer
The 12th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases and related neurological disorders (AD/PD 2015)
Place of Presentation
Nice, France
Year and Date
2015-03-21
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[Presentation] Extracorporeal Aβ Removal System for Alzheimer’s Disease Therapy: Most Effective Materials.2014
Author(s)
N. Kitaguchi, M. Hasegawa, K. Kawaguchi, M. Kato, A. Saigusa, K. Sakai, K. Ito, T. Kato, S. Nakai, H. Hori, A. Ohashi, H. Kushimoto, N. Suzuki, Y. Hiki, Y. Yuzawa
Organizer
41st Annual ESAO Congress (European Society for Artificial Organs, ESAO2014)
Place of Presentation
Rome, Italy
Year and Date
2014-09-18
