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2016 Fiscal Year Annual Research Report

血中Aβ除去によるアルツハイマー病治療システムの腎不全患者における予備的臨床研究

Research Project

Project/Area Number 26282126
Research InstitutionFujita Health University

Principal Investigator

北口 暢哉  藤田保健衛生大学, 保健学研究科, 教授 (70508077)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 湯澤 由紀夫  藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (00191479)
中井 滋  藤田保健衛生大学, 保健学研究科, 教授 (20345896)
松永 慎史  藤田保健衛生大学, 医学部, 講師 (30726641)
武藤 多津郎  藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (60190857)
伊藤 健吾  国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, その他部局等, その他 (70184653)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2019-03-31
Keywordsアルツハイマー病 / 認知症 / アミロイドベータ / Aβ / 血中Aβ除去 / 血液浄化 / 医療機器
Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病の主原因の一つは脳に蓄積するアミロイドベータ蛋白(Aβ)である。我々は、Aβを血中から除去することにより、脳内Aβを減少させてアルツハイマー病を治療・予防する医療機器システムを創製して臨床応用に供するべく研究を進めている。
1.より効率のよいAβモノマ・オリゴマ除去システムの検討:合成Aβとヒト血液中のAβの存在様式は異なると考えられる。今年度は、ヒト血漿を大量に入手することができたので、平成27年度でほぼ構築できた「中空糸を用いた濾過吸着システム」をヒト血漿で評価した。プール血漿のAβモノマ濃度低減率は濾過流量に依存し、血漿流量の20%程度の濾過流量で十分な除去率向上効果が確認できた。
2.POC、および、ヒト臨床研究のプロトコール作成の基礎データ;2-1)透析導入前後の腎不全患者について前向き研究を継続している。軽度認知障害(MCI)腎不全患者のご同意が得られたので、透析導入とほぼ同時に脳Aβイメージング(PIB/PET)の測定を行ったところ、Aβ陽性であった。透析導入6ヵ月後のPIB/PETの結果をAIBLの手法で解析したところ、脳Aβが減少していた。 2-2) HDCカラムを用いて正常ラット(若年)の血中Aβを1時間除去すると、血中Aβ濃度は上昇し、脳脊髄液中のAβが減少するということについて、再現性および統計的有意性が確認できた。
3.病理組織解析による「血液透析患者(透析により血中Aβが定期的に短時間で除去される)の老人斑(脳実質へのAβ沈着)が、対照脳に比して少ない」ことを踏まえ、脳血管アミロイドーシス(CAA)の検討を開始した。透析患者は対照よりも少ない傾向があり、脳血管を介して脳実質Aβが除去される可能性が示唆された。
4.予備的な臨床試験に向けて、腎内科医(血液浄化)および認知症専門医との協議を開始し、プロトコールの議論を行っている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

1. Aβ除去システムの基本デザインについて、中空糸膜を用いた濾過吸着システムについても、ヒト血漿Aβに有効なほぼ基本条件が絞り込めた。吸着素材の選択もできている。血液浄化療法で長期間使用されてきた既存の医療機器をパーツとして使用することもあり、実際に臨床に使用するシステムのイメージができつつある。疎水性中空糸膜の濾過吸着システムと、ヘキサデシル基結合セルロースビーズのどちらを臨床研究で使うべきか、Aβ除去能力の比較実験を開始した。
2.血中Aβ除去(ヒトの場合は血液透析療法)によって脳内Aβが減少することについて、以下の3つの知見が得られつつある。 1)血液透析を6ヶ月継続することで、透析導入時の脳Aβ量が減少するというデータが1例ながら得られた。 2)死後脳の病理解析で、血液透析患者17例の老人斑としての脳実質Aβ沈着は、対照(16例)の脳に比して有意に少なく、脳血管アミロイドーシスも同様の傾向があることがあきらかになった。 3)ラットの血中Aβを除去すれば、血中Aβ濃度は有意に上昇し、脳脊髄液中のAβ濃度が減少するデータを得た。した。すなわち、血中Aβ除去によって血液に湧き出してくるAβは、少なくとも一部は脳由来である可能性を示唆できた。
3.上記を踏まえて、予備的なヒト臨床研究実施について、認知症専門医と血液浄化専門(腎内科)医の両教授の合意を得た。具体的なプロトコール作成、および、倫理委員会申請作業を開始した。

Strategy for Future Research Activity

1.簡便・高効率のAβ除去システムの創製;疎水性中空糸膜による濾過吸着システムと、疎水性リガンドの吸着素材のいずれがAβ除去効率が高いかを比較検討する。in vitroの結果とともに、ヒト臨床での施行頻度なども勘案して、予備的臨床試験で用いるデバイスの選定を行う。
2.Aβとともにアルツハイマー病発症原因の一つとされているタウ蛋白について、血中濃度(とても低い)が測定可能かどうか、可能な場合、血中Aβ除去システムでタウも除去できるかどうか、を検討したい。高感度測定系が必要となる。
3.(Proof of Concept)血液透析導入前後のヒト脳内Aβの変化検討;透析導入前に軽度認知障害(MCI)以上の認知機能低下をきたしている腎不全患者のリクルートが困難な現状である。藤田保健衛生大学腎内科などとのさらなる共同研究を促進していく。
3.(Proof of Concept)透析患者脳の病理解析;Aβ蓄積程度のみならず、脳血管アミロイドアンギオパシー、グリア細胞を含めた炎症性変化の検索を進める。脳検体の入手がポイントとなるが、愛知医科大学との共同研究開始によって、非透析腎不全患者脳切片3例を入手できた。さらなる症例追加のために、他のブレインバンクからの入手を検討する。
4.(Proof of Concept)ラットの血中Aβ除去での髄液、脳のAβの変化:検討を継続し、血中Aβの変化と、髄液Aβの変化が経時的にどう対応するかを明らかにしていく。特に、施行時間、施行回数、施行間隔について、検討を進めていく。
5.予備的な臨床研究に向けて、倫理委員会の承認取得、プロトコールの詰め、研究費確保などの作業を進めていく。

Causes of Carryover

基金ゆえ端数16円の調整使用は行わなかった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

当初の計画通り使用する。

  • Research Products

    (11 results)

All 2016

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (9 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Patients That Have Undergone Hemodialysis Exhibit Lower Amyloid Deposition in the Brain: Evidence Supporting a Therapeutic Strategy for Alzheimer’s Disease by Removal of Blood Amyloid2016

    • Author(s)
      Kazuyoshi Sakai, Takao Senda, Ryuji Hata, Makoto Kuroda, Midori Hasegawa, Masao Kato, Masato Abe, Kazunori Kawaguchi, Shigeru Nakai, Yoshiyuki Hiki, Yukio Yuzawa, Nobuya Kitaguchi,
    • Journal Title

      Journal of Alzheimer’s Disease.

      Volume: 51 Pages: 997-1002

    • DOI

      DOI 10.3233/JAD-151139

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Toward the treatment for Alzheimer's disease: Adsorption is primary mechanism of removing amyloid β protein with hollow-fiber dialyzers of the suitable materials, Polysulfone and polymethyl methacrylate2016

    • Author(s)
      Kazunori Kawaguchi, Akira Saigusa, Shinji Yamada, Takehiro Gotoh, Shigeru Nakai, Yoshiyuki Hiki, Midori Hasegawa, Yukio Yuzawa, Nobuya Kitaguchi
    • Journal Title

      J Artif Organs.

      Volume: 19 Pages: 149-158

    • DOI

      DOI 10.1007/s10047-015-0878-1

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] アルツハイマー病治療に向けて-血液からのAβ除去による認知機能改善効果-2016

    • Author(s)
      川口 和紀、坂田 美和、酒井 一由、比企 能之、加藤 政雄、長尾 静子、 間宮 隆吉、鍋島 俊隆、北口 暢哉
    • Organizer
      日本認知症学会
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム(東京都)
    • Year and Date
      2016-12-01
  • [Presentation] 血中Aβ除去によるAlzheimer病治療をめざして;血液透析患者の大脳皮質内組織学的変化2016

    • Author(s)
      酒井一由、千田隆夫、黒田誠、吉田眞理、関口裕孝、藤田潔、金山恭子、長谷川みどり、湯澤由紀夫、北口暢哉
    • Organizer
      日本認知症学会
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム(東京都)
    • Year and Date
      2016-12-01
  • [Presentation] 血中Aβ 除去によるアルツハイマー病治療・予防システム ~脳内Aβの変化を中心に~2016

    • Author(s)
      北口暢哉
    • Organizer
      日本認知症予防学会
    • Place of Presentation
      東北大学百周年記念会館 川内萩ホール(宮城県仙台市)
    • Year and Date
      2016-09-24
    • Invited
  • [Presentation] 血中Aβ除去によるAlzheimer病予防および治療をめざして;血液透析患者のAβ沈着抑制効果2016

    • Author(s)
      酒井一由、伊與田亮太、小木曽一成、高橋利瑠、千田隆夫、黒田誠、金山恭子、長谷川みどり、関口裕孝、藤田潔、吉田眞理、湯澤由紀夫、北口暢哉
    • Organizer
      日本認知症予防学会
    • Place of Presentation
      東北大学百周年記念会館 川内萩ホール(宮城県仙台市)
    • Year and Date
      2016-09-23
  • [Presentation] 血中アミロイドβ蛋白(Aβ)除去によるアルツハイマー病治療システム;ラット血中Aβ除去による血液・髄液中Aβの変化2016

    • Author(s)
      川口和紀 木野村淳 平林晃知 渡辺康太 青木洋樹 榊原由莉 坂田美和 釘田雅則 加藤政雄 長尾静子 北口暢哉
    • Organizer
      日本認知症予防学会
    • Place of Presentation
      東北大学百周年記念会館 川内萩ホール(宮城県仙台市)
    • Year and Date
      2016-09-23
  • [Presentation] Evidence supporting a therapeutic strategy for Alzheimer’s disease by removal of blood amyloid; Patients that have undergone hemodialysis exhibit lower Amyloid deposition in the brain2016

    • Author(s)
      Kazuyoshi Sakai, Takao Senda, Ryuji Hata, Makoto Kuroda, Midori Hasegawa, Masao Kato, Masato Abe, Kazunori Kawaguchi, Shigeru Nakai, Yoshiyuki Hiki, Yukio Yuzawa, Nobuya Kitaguchi
    • Organizer
      Alzheimer’s Association International Conference AAIC 2016
    • Place of Presentation
      Toronto, Canada
    • Year and Date
      2016-07-25
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Potential therapeutic system for Alzheimer’s disease by removal of blood Aβ; Efficient Aβ removal system by enhancing adsorption on hollow fibers with hemodiafiltration2016

    • Author(s)
      Hiroshi Morikawa, Norimi Ohashi, Kazunori Kawaguchi, Kazuyoshi Sakai, Shigeru Nakai , Yoshiyuki Hiki, Hiroshi Sobajima, Masaru Ihira, Nobuya Kitaguchi
    • Organizer
      Alzheimer’s Association International Conference AAIC 2016
    • Place of Presentation
      Toronto, Canada
    • Year and Date
      2016-07-25
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 富澤 寛、川口 和紀、北口 暢哉、水野 雅夫2016

    • Author(s)
      血液浄化によるアルツハイマー病治療を目指して~夜間長時間透析における血中Aβ濃度の変化と除去能の検討~
    • Organizer
      透析医学会
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場(大阪市)
    • Year and Date
      2016-06-11
  • [Presentation] 透析歴が長い患者ほど認知症発症リスクは低い2016

    • Author(s)
      中井 滋, 北口 暢哉
    • Organizer
      透析医学会
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場(大阪市)
    • Year and Date
      2016-06-10
    • Invited

URL: 

Published: 2018-01-16  

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