2016 Fiscal Year Annual Research Report
CerS6経路およびセラミドホメオスタシスを標的とした癌治療法の開発
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26290051
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
鈴木 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80236017)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村手 隆 中部大学, 生命健康科学部, 教授 (30239537)
西田 篤司 千葉大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80130029)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 肺がん / 分子標的薬 / 転移 / 脂質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺癌は年間死亡者数が癌腫の中で一位であり、発癌過程の解明、予防、治療法の開発が強く望まれている。我々は、臨床検体と培養細胞双方から肺癌の組織型特徴的な遺伝子発現プロファイルに注目することから、肺癌発生と悪性化、転移に関係する遺伝子や経路を単離してきた。これらの遺伝子や経路は新規分子標的となりうるものの、従来的手法による低分子化合物スクリーニングには限界があり、新規アプローチの開発が強く求められている。この背景の下、我々は新規に発見したEGFR→CerS6→転移経路、およびこの経路依存的セラミドホメオスタシスを標的とする癌転移抑制薬/抗腫瘍薬を開発するための研究を行っている。
1-1. CERS6による転移促進機序に関して。平成27年度中に、RAC1を介する機序を報告し、平成28年度はRhoA-Cを介する機序について研究を進めた。
1-2. 基礎研究の臨床応用を目指し、より簡便に多くのスフィンゴ脂質代謝産物を一度に定量するシステム開発を行った。これにより、各種スフィンゴ脂質の網羅的定量が可能となった。スフィンゴ脂質の上流にあるリン脂質もまた、CERS6に基質を提供するという役割を担うことでがん病態に関与する。下流解析と異なり、上流解析においては単純なノックダウン実験でその役割を判定できない。この点を克服し、生理活性脂質の観点から、転移阻害を理解するため、リン脂質に対してもMSチャンネルを設定することを目標とし、平成28年度においてはスフィンゴ脂質、低分子量糖脂質、リン脂質に対してMSチャンネルを設定した。
2. 共同研究者の西田と協力し、ヒット化合物の評価を進めた。特に、平成27年度中に合成した4化合物に対する各種評価を行った。最終的に細胞毒性濃度が転移抑制能阻害濃度と同等であることより、化合物の薬剤かは困難であると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
平成28年度設定の2項目についてはおおむね目的を達成した。すでに申請時の研究目的の範囲内での研究はおおむね終了しているが、当初の目的をこえて、予定以上の展開を見せている。
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| Strategy for Future Research Activity |
1-1. CERS6による転移促進機序に関して。RhoA-Cを介する機序についてpreliminaryな結果を得ているが、転移と直接結びつく証拠をいまだ得ていない。平成28年度はこの経路について直接的証拠を取得し、論文化を図る。
1-2. MSチャンネル設定結果の論文化をはかる。セラミドはその固有機能に加えて、スフィンゴ脂質、糖脂質代謝経路のhubでもある。セラミド変化の影響は下流に及び、それがすでに発見した機序とは独立に肺がん転移に関与している可能性が大いに考えられる。セラミドの上流にあるリン脂質もまた、CERS6に基質を提供するという役割を担うことでがん病態に関与する。下流解析と異なり、上流解析においては単純なノックダウン実験でその役割を判定できない。この点を克服し、生理活性脂質の観点から、転移阻害を理解するため、リン脂質に対してもこのチャンネルを利用して各種遺伝子産物発現調節による影響を調べる。
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| Causes of Carryover |
研究においては当初の予定をほぼ完了し、転移に係るメカニズム解析を残すのみとなっている。当初の研究予定の枠組みでは必ずしもこの目的の達成が容易ではないと考えられたため、その枠組みを超えて、1-2. MSチャンネル設定を行った。生理活性脂質の観点から転移阻害を理解するため、このチャンネルを利用して各種遺伝子産物発現調節による影響を調べる研究を行うため、既に完了した部分の研究費を次年度使用額とした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度使用額は、細胞培養及びその関連試薬などの消耗品代（500,000円）、また、MSに使用するための試料調整のための生化学試薬代として使用する（100,000円）、データ解析のための計算機購入代（257,541円）に使用する。
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| Remarks |
http://www.nagoya-u.ac.jp/about-nu/public-relations/newspaper/201512.html
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[Journal Article] Modulation of the sphingolipid rheostat is involved in paclitaxel resistance of the human prostate cancer cell line PC3-PR2016
Author(s)
Yuka Aoyama, Sayaka Sobue, Naoki Mizutani, Chisato Inoue, Yoshiyuki Kawamoto, Yuji Nishizawa, Masatoshi Ichihara, Mamoru Kyogashima, Motoshi Suzuki, Yoshinoti Nozawa, Takashi Murate
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 486
Pages: 551-557
DOI
Peer Reviewed
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