2017 Fiscal Year Annual Research Report
CerS6経路およびセラミドホメオスタシスを標的とした癌治療法の開発
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26290051
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
鈴木 元 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (80236017)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村手 隆 中部大学, 生命健康科学部, 教授 (30239537)
西田 篤司 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (80130029)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 肺癌 / スフィンゴ脂質 / 転移 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺癌は年間死亡者数が癌腫の中で一位であり、発癌過程の解明、予防、治療法の開発が強く望まれている。我々は、臨床検体と培養細胞双方から肺癌の組織型特徴的な遺伝子発現プロファイルに注目することから、肺癌発生と悪性化、転移に関係する遺伝子や経路を単離してきた。これらの遺伝子や経路は新規分子標的となりうるものの、従来的手法による低分子化合物スクリーニングには限界があり、新規アプローチの開発が強く求められている。この背景の下、我々は新規に発見したEGFR→CerS6→転移経路、およびこの経路依存的セラミドホメオスタシスを標的とする癌転移抑制薬/抗腫瘍薬を開発するための研究を行っている。
1. CERS6による転移促進機序に関して。平成29年度はRhoA-Cを介する機序について研究を進めた。
2. 基礎研究の臨床応用を目指し、より簡便に多くのスフィンゴ脂質代謝産物を一度に定量するシステム開発を行った。これにより、各種スフィンゴ脂質の網羅的定量が可能となった。スフィンゴ脂質の上流にあるリン脂質もまた、CERS6に基質を提供するという役割を担うことでがん病態に関与する。下流解析と異なり、上流解析においては単純なノックダウン実験でその役割を判定できない。この点を克服し、生理活性脂質の観点から、転移阻害を理解するため、リン脂質に対してもMSチャンネルを設定することを目標とし、平成28-29年度においてはスフィンゴ脂質、低分子量糖脂質、リン脂質に対してMSチャンネルを設定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
すでに申請時の研究目的の範囲内での研究はおおむね終了している。当初の目的をこえて、予定以上の展開を見せている。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. CERS6による転移促進機序に関して。RhoA-Cを介する機序について、これらの遺伝子が関与する証拠を得た。平成30年度はこの経路についてさらに検討を進める。
2. セラミドはその固有機能に加えて、スフィンゴ脂質、糖脂質代謝経路のhubでもある。セラミド変化の影響は下流に及び、それがすでに発見した機序とは独立に肺がん転移に関与している可能性が大いに考えられる。セラミドの上流にあるリン脂質もまた、CERS6に基質を提供するという役割を担うことでがん病態に関与する。下流解析と異なり、上流解析においては単純なノックダウン実験でその役割を判定できない。この点を克服し、生理活性脂質の観点から、転移阻害を理解するため、リン脂質に対しても各種遺伝子産物発現調節による影響を定量することが大切である。この目的のためスフィンゴ脂質、リン脂質に対するMSチャンネルの作成を完成した。この結果を臨床検体に応用し、臨床データの蓄積を行なう。
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| Causes of Carryover |
申請者の移動に伴い、移動先での研究体制の確立とIRB承認を得るための作業機関が新たに加わり、延長申請を行なった。
1. CERS6による転移促進機序に関して。RhoA-Cを介する機序について、これらの遺伝子が関与する証拠を固める。平成30年度はこの経路について、FRET（Fluorescence resonance energy transfer）等細胞生理学的見地から、あるいは、MS解析等タンパク質解析のを行ってさらに検討を進める。
2. セラミドはその固有機能に加えて、スフィンゴ脂質、糖脂質代謝経路のhubでもある。セラミド変化の影響は下流に及び、それがすでに発見した機序とは独立に肺がん転移に関与している可能性が大いに考えられる。セラミドの上流にあるリン脂質もまた、CERS6に基質を提供するという役割を担うことでがん病態に関与する。下流解析と異なり、上流解析においては単純なノックダウン実験でその役割を判定できない。この点を克服し、生理活性脂質の観点から、転移阻害を理解するため、リン脂質に対しても各種遺伝子産物発現調節による影響を定量することが大切である。この目的のためスフィンゴ脂質、リン脂質に対して確立したMSチャンネルを用い、肺癌臨床手術検体の解析を行い、臨床データの蓄積を図る。得られたデータは将来的に新規分指標的タンパク質或いは経路の発見の基礎データとして活用する。
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[Journal Article] Modulation of the sphingolipid rheostat is involved in paclitaxel resistance of the human prostate cancer cell line PC3-PR.2017
Author(s)
Aoyama Y, Sobue S, Mizutani N, Inoue C, Kawamoto Y, Nishizawa Y, Ichihara M, Kyogashima M, Suzuki M, Nozawa Y, Murate T
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 486
Pages: 551-557
DOI
Peer Reviewed
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