2015 Fiscal Year Annual Research Report
制御性T細胞の選択的コントロールによる抗腫瘍免疫応答の賦活化
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26290054
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
西川 博嘉 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 分野長 (10444431)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 免疫学 / 制御性T細胞 / 免疫共抑制分子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
制御性T細胞により抑制されたがん抗原特異的エフェクターT細胞、特にCD8+T細胞のフェノタイプについて検討を進めた。制御性T細胞により抑制されたがん抗原(自己抗原)特異的CD8+T細胞は、抗原再刺激に対して不応答状態になっていることを示してきたが、さらにこれらの細胞は免疫抑制能を獲得していることを明らかにした。この免疫抑制能は、制御性T細胞に抑制されたCD8+T細胞上に発現しているCo-inhibitory分子、とりわけCTLA-4に依存しており、ブロッキング抗体でCTLA-4シグナルを抑制することにより阻害された。また、抗原提示細胞との共培養により抗原提示細胞上の共刺激分子の発現が低下し、制御性T細胞と同様に抗原提示細胞を介して免疫抑制能を発揮していることが示された。以上より、有効な抗腫瘍免疫応答誘導には、制御性T細胞により抑制されたがん抗原(自己抗原)特異的CD8+T細胞のCTLA-4分子を介した免疫抑制効果についても抗CTLA-4抗体を用いた抑制の必要性が示唆された。今後はマウスモデルも含めて抗CTLA-4抗体による制御性T細胞により抑制されたCD8+T細胞への影響と抗腫瘍効果の関連の解析を進める。
制御性T細胞を選択的に除去するために、腫瘍浸潤制御性T細胞の特異的分子発現の検討を実施した。抗体による除去を目的とする細胞表面分子の同定は、症例数を増やして実施した結果、以前同定したCCR4以上の特異性をもった分子がいくつか同定され、Ex vivoの解析においてTILで制御性T細胞で制御性T細胞を除去可能であることを示した。今後はエフェクターT細胞への影響について検討し、制御性T細胞への選択的作用を確認する。
一方、制御性T細胞に特異的な細胞内分子シグナルに関する解析は、T細胞レセプターシグナルに対する低分子阻害剤について、本研究からAMEDの革新がん研究へと展開した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究の目的の達成にむけて平成２７年度で制御性T細胞に抑制されたがん抗原(自己抗原)特異的CD8+T細胞の解析を進め、新たな免疫抑制機能を同定した。また、がん局所に浸潤する制御性T細胞の詳細なフェノタイプを症例数を拡大して進めたことにより、新たな分子同定につながった。
さらに前年度同定したT細胞レセプターシグナル分子に関する低分子阻害剤は本研究成果をもとにAMED革新がん研究に展開しており、研究はおおむね順調に進展していると考えられる。とから、研究はおおむね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画で予定していた制御性T細胞表面に発現する分子の同定についても検討する症例数を増加させたことにより、特異的に発現すると考えられる分子をいくつか同定できた。今後はこれらの分子の制御性T細胞での発現の選択性について検討を進める。さらにマウスモデルにおいて、これらの分子の制御性T細胞除去での有用性、さらには抗腫瘍免疫応答の増強の可能性を検討していく。その際、腫瘍局所、局所リンパ節、脾臓などでがん抗原に対する特異的CD8+T細胞の誘導、細胞傷害活性およびT細胞疲弊マーカーの変化を検討する。
一方で制御性T細胞により抑制されたがん抗原(自己抗原)特異的CD8+T細胞が免疫抑制効果を発揮することが明らかになり、これらの細胞も含めた免疫抑制ネットワークのコントロールの必要性が示唆された。すでにCTLA-4分子の重要性をしめしており、本分子を標的とすることにより制御性T細胞および制御性T細胞により抑制されたがん抗原(自己抗原)特異的CD8+T細胞の両者を以下にコントロールしていくかを動物モデルおよびヒト検体を用いた解析により、がん抗原特異的エフェクターT細胞の効果的な活性化という視点からも検討を進める。
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| Causes of Carryover |
３月末に検体採取予定の患者さんの容態の変化に伴い４月以降の検体採取となってしまったため、繰り越しが生じた
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
消耗品の購入
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[Journal Article] Hypomethylation of the Treg-specific demethylated region in FOXP3 is a hallmark of the regulatory T-cell subtype in adult T-cell leukemia2015
Author(s)
Shimazu Y, Shimazu Y, Hishizawa M, Hamaguchi M, Nagai Y, Sugino N, Fujii S, Kawahara M, Kadowaki N, Nishikawa H, Sakaguchi S, Takaori-Kondo A.
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Journal Title
Cancer Immunol Res.
Volume: 4
Pages: 136-45
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phase Ia study of FoxP3+CD4 Treg depletion by infusion of a humanized anti-CCR4 antibody, KW-0761, in cancer patients2015
Author(s)
Kurose K, Ohue Y, Wada H, Iida S, Takashi Ishida T, Kojima T Doi T, Suzuki S, Isobe M, Funakoshi T, Kakimi K, Nishikawa H, Udono H, Oka M, Ueda R, Nakayama E.
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Journal Title
Clin Cancer Res
Volume: 21
Pages: 4327-36
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sialyl Lewis x (CD15s) identifies highly differentiated and most suppressive FOXP3high regulatory T cells in humans.2015
Author(s)
Miyara M, Chader D, Sage E, Sugiyama D, Nishikawa H, Bouvry D, Claër L, Hingorani R, Balderas R, Rohrer J, Warner N, Chapelier A, Valeyre D, Kannagi R, Sakaguchi S, Amoura Z, Gorochov G.
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Journal Title
Proc. Natl. Acad Sci USA
Volume: 112
Pages: 7225-30
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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