がんに対する免疫賦活化抗体療法の確立

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26290059
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30182306)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 抗体療法 / 免疫賦活化 / CD27 / CD40 / PD-1 / IFN / DR5 / VISTA

Outline of Annual Research Achievements

(1) 前立腺がんを自然発症するTRAMPマウスモデルにおいて、抗CD40抗体とIL-2/抗IL-2抗体複合体とIL-12Fcの組み合わせによって最も強い抗腫瘍効果が得られることを示した。(2) マウスB16F10メラノーマモデルにおいて、腫瘍局所へのIFN-b投与は、M2マクロファージによるTreg動員を抑制するが、腫瘍内でのPD-1/PD-L1発現も亢進するため、抗PD-1抗体の併用によって相乗的な抗腫瘍効果が得られることを示した。(3) 腫瘍内に浸潤したTregに高発現しているPTENは免疫抑制機能の維持に重要であり、PTEN阻害剤の投与によって、T細胞移入とワクチン療法の効果が著しく高まることを示した。(4) 肝障害を起こさない低用量のDR5に対するアゴニスト抗体を5-FUやCPT-11といった化学療法剤と併用すると腸管幹細胞の障害による毒性が認められるが、CHK2阻害剤の投与によって抗腫瘍効果を損なうことなく腸管障害を緩和しうることを示した。(5) HPV発現マウス腫瘍モデルにおいて、CTLエピトープのDNAワクチン効果を、CD27に対するアゴニスト抗体とPD-1に対する阻害抗体との組み合わせによって、CD4陽性ヘルパーT細胞非依存性に増強しうることを示した。(6) ホジキンリンパ腫やバーキットリンパ腫あるいは成人T細胞白血病 (ATL) 細胞を直接的に傷害するpan-MHCII抗体を樹立した。(7)新規チェックポイント分子VISTAに対する阻害抗体を樹立し、VISTAとCTLA-4のコンビネーション阻害によって、腫瘍内浸潤CD8陽性T細胞の多機能性が強化されることを示した。(8) 種々のマウス皮下腫瘍モデルを比較して、抗PD-1抗体を用いた免疫チェックポイント阻害療法に抵抗性の腫瘍では腫瘍内マクロファージのPD-L1やMHCIIの発現が低いことを見出し、腫瘍抗原の免疫原性によって規定される腫瘍局所での炎症の惹起が抗PD-1抗体治療反応性を決定する重要な因子であることを示した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

がん細胞に免疫原性細胞死を誘導する抗体療法としては、抗DR5抗体と化学療法剤との併用によって腸管障害が起こる機序を解明し、抗腫瘍効果を損なうことなく毒性を緩和する対処法を見出した。また、種々のヒトリンパ腫細胞を直接的に傷害するpan-MHCII抗体の樹立に成功した。免疫増強抗体療法としては、既存のCD27やCD40に対するアゴニスト抗体やPD-1等に対する阻害抗体の組み合わせ、あるいは、I型IFNやIL-12といったサイトカインとの組み合わせの評価とともに、新たな免疫チェックポイント分子であるVISTAに対する阻害抗体の樹立に成功し、順調に進展している。しかしながら、所属研究機関の動物実験施設の移転のため、一部の動物実験の進展が予定より若干遅れている。

Strategy for Future Research Activity

がん細胞に免疫原性細胞死を誘導する抗体療法としては、新たな標的としてRELTやRAGE等に対する抗体の作製を進めている。また、免疫増強抗体療法としては、既存のPD-1やVISTA等に対する抗体の評価を進めるとともに、TIGITやB7-H4といった新たな標的に対する抗体作製を進めている。

Causes of Carryover

所属研究機関の動物実験施設の移転のため、一部の動物実験を次年度に繰り越す必要が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

新たな動物実験スペースを確保して、昨年度分の動物実験も遂行の予定である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Universite Libre de Bruxelles(Belgium)
  • Country Name: Belgium
  • Counterpart Institution: Universite Libre de Bruxelles
• [Int'l Joint Research] Institute of Experimental Immunology(Switzerland)
  • Country Name: Switzerland
  • Counterpart Institution: Institute of Experimental Immunology
• [Int'l Joint Research] University of Virginia/National Cancer Institute/Georgia Regents University(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of Virginia/National Cancer Institute/Georgia Regents University
  • # of Other Institutions: 2
• [Int'l Joint Research] Netherlands Cancer Institute(オランダ)
  • Country Name: NETHERLANDS
  • Counterpart Institution: Netherlands Cancer Institute
• [Journal Article] Establishment of a therapeutic anti-pan HLA-class II monoclonal antibody that directly induces lymphoma cell death via large pore formation. (2016)
  • Author(s): Matsuoka S, Ishii Y, Nakao A, Abe M, Ohtsuji N, Momose S, Jin H, Arase H, Sugimoto K, Nakauchi Y, Masutani H, Maeda M, Yagita H, Komatsu N, Hino O
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11(3) Pages: e0150496
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150496
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Agonists of the TRAIL death receptor DR5 sensitize intestinal stem cells to chemotherapy-induced cell death and trigger gastrointestinal toxicity. (2016)
  • Author(s): Finnberg NK, Gokare P, Navaraj A, Lang Kuhs KA, Cerniglia GJ, Yagita H, Takeda K, Motoyama N, El-Deiry WS
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 76 Pages: 700-712
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2759
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Notch ligand DLL4 defines a capability of human dendritic cells in regulating Th1 and Th17 differentiation. (2016)
  • Author(s): Meng L, Bai Z, He S, Mochizuki K, Purushe J, Sun H, Wang J, Yagita H, Mineishi S, Fung H, Yanik GA, Carcchio R, Fan X, Crisalli LM, Hexner EO, Reshef R, Zhang Y, Zhang Y
  • Journal Title: J Immunol Volume: 196 Pages: 1070-1080
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1501310
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] CD27 agonism plus PD-1 blockade recapitulates CD4+ T cell help in terapeutic anti-cancer vaccination. (2016)
  • Author(s): Ahrends T, Babala N, Xiao Y, Yagita H, van Eenennaam H, Borst J
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Thymus-derived regulatory T cells restrain pro-inflammatory Th1 responses by downregulating CD70 on dendritic cells. (2015)
  • Author(s): Dhainaut M, Coquerelle C, Uzureau S, Denoeud J, Acolty V, Oldenhove G, Galuppo A, Sparwasser T, Tielemans K, Pays E, Yagita H, Borst J, Moser M
  • Journal Title: EMBO J Volume: 34 Pages: 1336-1348
  • DOI: 10.15252/embj.201490312
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Rational conbination of immunotherapies with clinical efficacy in mice with advanced cancer. (2015)
  • Author(s): Bransi A, Camilo Salgado O, Beffinger M, Milo K, Silina K, Yagita H, Becher B, Knuth A, van den Broek M
  • Journal Title: Cancer Immunol Res Volume: 3 Pages: 1279-1288
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0103-T
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Immunomodulatory effect of peritumorally administered interferon-beta on melanoma through tumor-associated macrophages. (2015)
  • Author(s): Kakizaki A, Fujimura T, Furudate S, Kambayashi Y, Yamauchi T, Yagita H, Aiba S
  • Journal Title: Oncoimmunology Volume: 4 Pages: e1047584
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] CD70 and IFN-1 selectively induce Eomesdermin or T-bet and synergize to promote CD8+ T-cell responses. (2015)
  • Author(s): Dong H, Franklin NA, Ritchea SB, Yagita H, Glennie MJ, Bullock TN
  • Journal Title: Eur J Immunol Volume: 45 Pages: 3289-3301
  • DOI: 10.1002/eji.201445291
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Bortezomib improves adoptive T cell therapy by sensitizing cancer cells to FasL cytotoxicity. (2015)
  • Author(s): Shanker A, Pellom ST, Dudimah DF, Thounaojam MC, de Kluiver RL, Brooks AD, Yagita H, McVicar DW, Murphy WJ, Longo DL, Sayers TJ
  • Journal Title: Cancer Res Volume: 75 Pages: 5260-5272
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0794
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The PTEN pathway in Treg is a critical driver of the suppressive tumor microenvironment. (2015)
  • Author(s): Sharma MD, Shinde R, McGaha TL, Huang L, Holmgaard RB, Wolchok JD, Mautino MR, Celis E, Sharpe AH, Francisco LM, Powell JD, Yagita H, Mellor AL, Blazar BR, Munn DH
  • Journal Title: Sci Adv Volume: 1 Pages: e1500845
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Combination immune checkpoint blockade with VISTA and CTLA-4 enhances anti-tumor responses. (2015)
  • Author(s): Kondo Y, Ohno T, Bhingare AC, Yagita H, Harada K, Azuma M
  • Organizer: 第44回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [Presentation] Cytolytic anti-pan HLA-class II mAb and anti-pan MHC class I mAb directly induces lymphoma cell death via large pore formation. (2015)
  • Author(s): Matsuoka S, Yagita H, Ishii Y
  • Organizer: 第44回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [Presentation] VISTA and CTLA-4 combination blockade enhances multifunctionality of tumor infiltrating CD8+ T cells. (2015)
  • Author(s): Kondo Y, Ohno T, Bhingare AC, Yagita H, Harada K, Azuma M
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] The immunogenicity of antigen decides the tumoral inflammation and therapeutic efficacy of immune checkpoint blockades. (2015)
  • Author(s): Muraoka D, Seo N, Hayashi T, Harada N, Komura M, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S, Yagita H, Shiku H
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] Effect of regulation of immune checkpoint molecules on ADCC with NK cells. (2015)
  • Author(s): Tanaka M, Terashima K, Imaida T, Abe S, Ueda S, Yagi H, Yagita H, Masuko T
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10