2014 Fiscal Year Annual Research Report
ミトコンドリア内タンパク質リン酸化シグナルによるストレス応答機構の解明
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26293016
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
武田 弘資 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (10313230)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア / ストレス応答 / タンパク質リン酸化 / プロテインホスファターゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ミトコンドリアの機能低下とストレス応答シグナルとを結ぶ鍵因子としてのPGAM5の機能解明を中心に、ミトコンドリア内におけるタンパク質リン酸化シグナルの包括的な理解と新たな細胞のストレス応答機構の解明を目指している。PGAM5はミトコンドリアの膜電位低下にともなって膜内切断を受けるが、研究当初においては切断後もミトコンドリア内にとどまることが示唆されていた。しかし、細胞に脱共役剤CCCPを処理してミトコンドリアの膜電位を低下させた後にアポトーシス誘導刺激を加えることで、切断型PGAM5の一部が細胞質に放出されることが新たに確認された。そこで、切断型PGAM5を模倣した膜貫通ドメイン欠失型PGAM5（PGAM5-TM(-)）の分布を探ったところ、細胞質だけではなく核内にも移行しうることが分かった。一方、PGAM5の脱リン酸化基質の探索を兼ねて行ったプルダウン法による結合分子の探索の結果、核タンパク質SRm160をPGAM5の結合分子の一つとして見出した。SRm160は定常状態において高度にリン酸化されたタンパク質で、Exon Junction Complexの構成因子として知られている。SRm160は全長型すなわちミトコンドリア局在型PGAM5とはほとんど結合しないが、PGAM5-TM(-)とは結合した。またリコンビナントPGAM5は、細胞抽出液から免疫沈降によって単離したSRm160をin vitroにおいて脱リン酸化することから、SRm160はPGAM5の脱リン酸化基質であることが明らかとなった。以上の結果から、ミトコンドリアの機能低下にともなって切断を受けたPGAM5の少なくとも一部は核に移行し、SRm160などの核タンパク質を脱リン酸化することで、ストレスに対する細胞応答の制御を担っていることが示唆される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
切断型PGAM5が実際にミトコンドリア外で機能しうることを明らかにしたこと、およびPGAM5の脱リン酸化基質分子を見出したことは大きな進展である一方、PGAM5 KOマウスの解析については大きな進展はまだ得られていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
ここまではおおむね順調に進展しているため、当初の研究計画どおりに研究を進めたい。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] ASK1 promotes the contact hypersensitivity response through IL-17 production.2014
Author(s)
Mizukami, J., Sato, T., Camps, M., Ji. H., Rueckle, T., Swinnen, D., Tsuboi, R., Takeda, K. and Ichijo, H.
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 4
Pages: 4714
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] DHX15, a DEAH-box RNA helicase, activates NF-κB and MAPK signaling downstream of MAVS during antiviral responses.2014
Author(s)
Mosallanejad, K., Sekine, Y., Ishikura-Kinoshita, S., Kumagai, K., Nagano, T., Matsuzawa, A., Takeda, K., Naguro, I. and Ichijo, H.
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Journal Title
Sci. Signal.
Volume: 7
Pages: ra40
DOI
Peer Reviewed
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