Elucidation of the mechanisms that regulate stress response through protein phosphorylation signaling in mitochondria

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293016
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 武田 弘資 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (10313230)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ミトコンドリア / ストレス応答 / タンパク質リン酸化 / プロテインホスファターゼ

Outline of Annual Research Achievements

昨年度までに、アポトーシスやマイトファジーの過程で、切断型PGAM5がミトコンドリアから細胞質に放出されることを明らかにしてきた。そこで、アポトーシスやマイトファジーが誘導される状況下において、PGAM5がSRm160の脱リン酸化を介して制御していると予想される選択的pre-mRNAスプライシングがどのように変化しているかを検討した。その結果、膜貫通ドメインを欠失させた切断型PGAM5モデル分子を過剰発現させた際と同様のスプライシングの変化が、ある種の内在性遺伝子や一過性に発現させたCD44 mini geneにおいて検出された。実際の内在性PGAM5の必要性については今後の検討課題であるが、ミトコンドリア内で切断を受けたPGAM5がミトンドリアの外膜破壊に伴って細胞質に放出され、少なくともその一部が核に移行し、選択的pre-mRNAスプライシングの制御に関わっていることが示唆された。一方、細胞質中の切断型PGAM5が微小管に局在することも新たに明らかとなった。さらに、切断型PGAM5はホスファターゼ活性依存的に微小管の重合を促進することも明らかとなったことから、細胞質に放出された切断型PGAM5が細胞骨格系の制御に関わることが示唆された。
本研究で着目しているもう一つのミトコンドリア局在プロテインホスファターゼPPTC7については、内在性分子を検出可能な複数のモノクローナル抗体の作製に成功した。それらの抗体を用いてマウス各臓器におけるPPTC7タンパク質の発現を検討したところ、脳、肝臓、骨格筋に多く発現していることが確認された。また、マウス脳組織の分画実験により、過剰発現系での解析結果と同様に、内在性PPTC7は確かにミトコンドリアに局在することが確認された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] WP1066 suppresses macrophage cell death induced by inflammasome agonists independently of its inhibitory effect on STAT3. (2017)
  • Author(s): Honda, S., Sadatomi, D., Yamamura, Y., Nakashioya, K., Tanimura, S. and Takeda, K.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 108 Pages: 520-527
  • DOI: 10.1111/cas.13154
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mitochondrial function is required for extracellular ATP-induced NLRP3 inflammasome activation. (2017)
  • Author(s): Sadatomi, D., Nakashioya, K., Mamiya, S., Honda, S., Kameyama, Y., Yamamura, Y., Tanimura, S. and Takeda, K.
  • Journal Title: J. Biochem. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1093/jb/mvw098
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ASK1 signaling regulates brown and beige adipocyte function. (2016)
  • Author(s): Hattori, K., Naguro, I., Okabe, K., Funatsu, T., Furutani, S., Takeda, K. and Ichijo, H.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 7 Pages: 11158
  • DOI: 10.1038/ncomms11158
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ERK signaling promotes cell motility by inducing the localization of myosin 1E to lamellipodial tips. (2016)
  • Author(s): Tanimura, S., Hashizume, J., Arichika, N., Watanabe, K., Ohyama, K., Takeda, K. and Kohno, M.
  • Journal Title: J. Cell Biol. Volume: 214 Pages: 475-489
  • DOI: 10.1083/jcb.201503123
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] ERK経路はMyosin1Eの葉状仮足移行を誘導することで細胞運動を促進する． (2016)
  • Author(s): 谷村 進、有近 直也、河野 通明、武田 弘資
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-12-02
• [Presentation] 細胞膜変形タンパク質SNX9とアクチンモーターMyosin1Eの相互作用． (2016)
  • Author(s): 有近 直也、鳥羽 由希子、武田 弘資、谷村 進
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-12-02
• [Presentation] ミトコンドリアから発信される脱リン酸化シグナルによるストレス応答制御． (2016)
  • Author(s): 武田 弘資
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] STAT3阻害剤WP1066はNLRP3インフラマソーム活性化にともなうマクロファージの細胞死を抑制する． (2016)
  • Author(s): 本田 詩乃、貞富 大地、中塩屋 和孝、谷村 進、武田 弘資
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] 細胞外ATPによるNLRP3インフラマソーム活性化におけるミトコンドリアの役割． (2016)
  • Author(s): 貞富 大地、中塩屋 和孝、間宮 彩華、亀山 由佳、本田 詩乃、谷村 進、武田 弘資
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] Mitochondrial stress sensing and cellular response. (2016)
  • Author(s): Takeda, K.
  • Organizer: The 12th International Conference on Protein Phosphatase
  • Place of Presentation: 近畿大学（大阪府東大阪市）
  • Year and Date: 2016-10-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Extra-mitochondrial function of cleaved PGAM5. (2016)
  • Author(s): Yamaguchi, A., Tokudome, R., Nima, C., Yokozeki, M., Ishikawa, I., Tanimura, S., Takeda, K.
  • Organizer: The 12th International Conference on Protein Phosphatase
  • Place of Presentation: 近畿大学（大阪府東大阪市）
  • Year and Date: 2016-10-28
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] SH3P2はMyosin 1Eを細胞質に止めることで細胞運動を抑制する． (2016)
  • Author(s): 谷村 進、河野 通明、武田 弘資
  • Organizer: 第75回 日本癌学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] STAT3阻害剤WP1066はNLRP3インフラマソーム活性化にともなうマクロファージの細胞死を抑制する． (2016)
  • Author(s): 本田 詩乃、貞富 大地、中塩屋 和孝、谷村 進、武田 弘資
  • Organizer: 第15回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
  • Place of Presentation: 大阪大学（大阪府吹田市）
  • Year and Date: 2016-09-10
• [Presentation] ミトコンドリアのストレス感知機構と細胞応答 (2016)
  • Author(s): 武田 弘資
  • Organizer: 第12回 レドックス・ライフイノベーションシンポジウム
  • Place of Presentation: 熊本大学（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 2016-08-19
  • Invited
• [Book] Roles of mitochondrial sensing and stress response in the regulation of inflammation. Chronic Inflammation: Mechanisms and Regulation, eds Takatsu, K. and Miyasaka, M. (2016)
  • Author(s): Takeda, K., Sadatomi, D. and Tanimura, S.
  • Total Pages: 702 (299-308)
  • Publisher: Springer Japan
• [Remarks] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 細胞制御学研究室ホームページ
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/cell/index-j.html