神経ペプチドPACAPシグナルを標的とした精神疾患の分子機序解明と治療薬開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293020
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 橋本 均 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (30240849)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 早田 敦子 大阪大学, その他の研究科, 助教 (70390812)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: PACAP / 精神疾患 / 創薬 / 国際情報交換

Outline of Annual Research Achievements

精神疾患の病態機序は未解明であり、分子病態研究に基づく新規機序の創薬が今後の重要な課題である。申請者らは、神経ペプチドPACAPが統合失調症を含む種々の精神障害の脆弱性因子であることを、動物モデルと臨床疫学研究により明らかにし、これを補強する臨床研究が海外からも報告されている。またこれまでに、PACAP欠損マウスの精神・神経機能の異常が、非定型抗精神病薬（セロトニン・ドーパミンアンタゴニスト；SDA）により著明に改善するが、既存の抗うつ薬には反応しないことなどを明らかにしている。そこで本研究課題は、PACAPシグナルを標的とした精神疾患の機序解明および創薬に貢献する知見を集積することを目的として実施中であり、平成26年度においては以下の検討を行った。
1.PACAPによる神経突起伸展作用について、マウス初代培養海馬神経細胞を用いて詳細に解析した結果、PACAPは軸索の伸長を特異的に促進し、この作用は神経栄養因子BDNFと同程度に強く、またBDNF受容体の遮断によって抑制されることが明らかになった。
2.PACAP欠損マウスが示すうつ様行動（強制水泳試験の無動時間の延長）が、プロスタグランジンD2の2型受容体(DP2、CRTH2)の遮断により、顕著に改善することが見いだされた。我々は以前に、PACAP欠損マウスの視交叉上核において、同プロスタノイドの合成酵素の発現変化と概日リズム障害との関連を示唆する知見を得ている。
3.PACAP欠損マウスにおける多動、感覚情報処理機能の障害（プレパルス抑制の低下）、および新規物体認識記憶の障害が、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬atomoxetineによって改善されることを見出した。
これらの知見は、PACAPシグナルの変調に基づく行動および脳機能の異常が、神経栄養因子、モノアミン、プロスタノイドなどの主要なシグナル系と連関することを示唆するものである。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

PACAP欠損マウスを、精神障害に関連する行動薬理学的な疾患モデルとして用い、プロスタグランジンD2の2型受容体の機能抑制やノルアドレナリン再取り込み阻害薬による著明な改善効果を見出したことは、予想外の進展であった。これらの研究結果は、難治性精神疾患の機序研究に有用な、解析ツールを示唆するうえでも意義があるものと思われる。

Strategy for Future Research Activity

PACAP欠損マウスに加え、本研究に有用な疾患モデルも導入し、最新のイメージングを用いた脳機能およびその変調の解析にも取り組むとともに、PACAP受容体を標的にした治療薬創製という概念検証を目指す。これらを通して、今後も引き続き、精神疾患の分子病態の解明に寄与する研究を実施する。

Causes of Carryover

本年度中に、実施した研究結果に基づいて、当初予定の年度計画の一部を変更した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度以降、適正に配分して、本課題の趣旨に沿った研究を推進する。

Research Products

• [Journal Article] Atomoxetine reverses locomotor hyperactivity, impaired novel object recognition, and prepulse inhibition impairment in mice lacking pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide. (2015)
  • Author(s): Shibasaki Y, Hayata-Takano A, Hazama K, Nakazawa T, Shintani N, Kasai A, Nagayasu K, Hashimoto R, Tanida M, Katayama T, Matsuzaki S, Yamada K, Taniike M, Onaka Y, Ago Y, Waschek JA, Koves K, Reglodi D, Tamas A, Matsuda T, Baba A, Hashimoto H.
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 297 Pages: 95-104
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2015.03.062.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A mouse model of human primitive neuroectodermal tumors resulting from microenvironmentally-driven malignant transformation of orthotopically transplanted radial glial cells. (2015)
  • Author(s): Malchenko S, Sredni ST, Hashimoto H, Kasai A, Nagayasu K, Xie J, Margaryan NV, Seiriki K, Lulla RR, Seftor RE, Pachman LM, Meltzer HY, Hendrix MJ, Soares MB.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10(3) Pages: e0121707
  • DOI: 0.1371/journal.pone.0121707.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] PACAP Enhances Axon Outgrowth in Cultured Hippocampal Neurons to a Comparable Extent as BDNF. (2015)
  • Author(s): Ogata K, Shintani N, Hayata-Takano A, Kamo T, Higashi S, Seiriki K, Momosaki H, Vaudry D, Vaudry H, Galas L, Kasai A, Nagayasu K, Nakazawa T, Hashimoto R, Ago Y, Matsuda T, Baba A, Hashimoto H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10(3) Pages: e0120526
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0120526.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Role of the 5-HT1A autoreceptor in the enhancement of fluvoxamine-induced increases in prefrontal dopamine release by adrenalectomy/castration in mice. (2015)
  • Author(s): Hasebe S, Hiramatsu N, Ago Y, Mori K, Watabe Y, Hashimoto H, Takuma K, Matsuda T.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. Volume: 127(2) Pages: 232-235
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2015.01.001.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Simultaneous neuron- and astrocyte-specific fluorescent marking. (2015)
  • Author(s): Schulze W, Hayata-Takano A, Kamo T, Nakazawa T, Nagayasu K, Kasai A, Seiriki K, Shintani N, Ago Y, Farfan C, Hashimoto R, Baba A, Hashimoto H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 459(1) Pages: 81-86
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.073.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] CRTH2, a prostaglandin D2 receptor, mediates depression-related behavior in mice. (2015)
  • Author(s): Onaka Y, Shintani N, Nakazawa T, Haba R, Ago Y, Wang H, Kanoh T, Hayata-Takano A, Hirai H, Nagata KY, Nakamura M, Hashimoto R, Matsuda T, Waschek JA, Kasai A, Nagayasu K, Baba A, Hashimoto H.
  • Journal Title: Behav Brain Res. Volume: 284 Pages: 131-137
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2015.02.013.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Anxiolytic-like effects of restraint during the dark cycle in adolescent mice. (2015)
  • Author(s): Ota Y, Ago Y, Tanaka T, Hasebe S, Toratani Y, Onaka Y, Hashimoto H, Takuma K, Matsuda T.
  • Journal Title: Behav Brain Res. Volume: 284 Pages: 103-111
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2015.02.010.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of the role of bone morphogenetic protein (BMP) and transforming growth factor-β (TGF-β) signaling in the trajectory of serotonergic differentiation in a rapid assay in mouse embryonic stem cells in vitro. (2015)
  • Author(s): Yamasaki A, Kasai A, Toi A, Kurita M, Kimoto S, Hayata-Takano A, Nakazawa T, Nagayasu K, Shintani N, Hashimoto R, Ito A, Meltzer HY, Ago Y, Waschek JA, Onaka Y, Matsuda T, Baba A, Hashimoto H.
  • Journal Title: J Neurochem. Volume: 132(4) Pages: 418-428
  • DOI: 10.1111/jnc.12999.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Behavioral characterization of mice overexpressing human dysbindin-1. (2014)
  • Author(s): Shintani N, Onaka Y, Hashimoto R, Takamura H, Nagata T, Umeda-Yano S, Mouri A, Mamiya T, Haba R, Matsuzaki S, Katayama T, Yamamori H, Nakazawa T, Nagayasu K, Ago Y, Yagasaki Y, Nabeshima T, Takeda M, Hashimoto H.
  • Journal Title: Mol Brain. Volume: 7(1) Pages: 74
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Structural and morphometric comparison of the molar teeth in pre-eruptive developmental stage of PACAP-deficient and wild-type mice. (2014)
  • Author(s): Sandor B, Fintor K, Felszeghy S, Juhasz T, Reglodi D, Mark L, Kiss P, Jungling A, Fulop BD, Nagy AD, Hashimoto H, Zakany R, Nagy A, Tamas A.
  • Journal Title: J Mol Neurosci. Volume: 54(3) Pages: 331-341
  • DOI: 10.1007/s12031-014-0392-6.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 慢性的な社会的敗北ストレスによる内側前頭前皮質におけるPACAP発現低下とエピジェネティクス関連因子の発現変化 (2015)
  • Author(s): 川瀬啓生、笠井淳司、小川純明、狭間啓佑、早田敦子、新谷紀人、馬場明道、橋本均
  • Organizer: 日本薬学会 第135年会
  • Place of Presentation: 神戸 神戸学院大学
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] 高精細三次元定量的全脳解析システムの構築と脳内変化の検出 (2015)
  • Author(s): 笠井淳司、勢力薫、丹生光咲、橋本岳、橋本均
  • Organizer: 日本薬学会 第135年会
  • Place of Presentation: 神戸 神戸学院大学
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] 高精細全脳形態計測システムの構築 (2015)
  • Author(s): 勢力薫、笠井淳司、丹生光咲、山口瞬、橋本岳、橋本均
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] ゲノム科学による霊長類脳の多様性の解明 (2015)
  • Author(s): 橋本亮太、中澤敬信、今井啓雄、井上謙一、安田由華、山森英長、大井一高、 松村憲佑、 永安一樹、三浦健一郎、福永雅喜、高田 昌彦、武田雅俊、 橋本 均
  • Organizer: 平成26年度 京都大学霊長類研究所共同利用研究会「霊長類脳科学の新しい展開とゲノム科学との融合」
  • Place of Presentation: 京都 京都大学霊長類研究所
  • Year and Date: 2015-03-13 – 2015-03-14
• [Presentation] Mitophagy and inhibition of mitochondrial fusion. (2015)
  • Author(s): Shintani N, Hashimoto H, Scorrano L.
  • Organizer: 13 th Annual Retreat
  • Place of Presentation: Venetian Institute of Molecular Medicine
  • Year and Date: 2015-02-06 – 2015-02-07
• [Presentation] International collaborative research focusing on the oxidative stress hypothesis for novel drug development in psychiatric diseases. (2015)
  • Author(s): 橋本均
  • Organizer: 都医学研セミナー
  • Place of Presentation: 東京 東京都医学総合研究所
  • Year and Date: 2015-01-23 – 2015-01-23
  • Invited
• [Presentation] 高精細三次元定量的全脳解析法の構築：マイクロエンドフェのタイプの探索へ (2014)
  • Author(s): 笠井淳司、勢力薫、丹生光咲、橋本岳、橋本均
  • Organizer: 2014年度包括脳ネットワーク冬のシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京 東京医科歯科大学 湯島キャンパス
  • Year and Date: 2014-12-12 – 2014-12-13
• [Presentation] 自閉スペクトラム症関連候補遺伝子のハイスループット機能評価系による解析 (2014)
  • Author(s): 永安一樹、松村憲佑、中澤敬信、安田由華、山森英長、梅田知美、大井一高、橋本亮太、武田雅俊、橋本均
  • Organizer: 2014年度包括脳ネットワーク冬のシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京 東京医科歯科大学 湯島キャンパス
  • Year and Date: 2014-12-12 – 2014-12-13
• [Presentation] Brain-enriched Sorting Nexin Family Proteins Regulate Spine Morphogenesisand Are Associated with Risk for Schizophrenia (2014)
  • Author(s): Nakazawa T, Hashimoto R, Tanimura A, Ohi K, Yamamori H, Yasuda Y, Umeda-Yano S, Kiyama Y, Konno K, Inoue T, Numata S, Ohnuma T, Iwata N, Ozaki N, Hashimoto H, Watanabe M, Manabe T, Yamamoto T, Takeda M, Kano M
  • Organizer: ACNP 53rd Annual Meeting
  • Place of Presentation: Phoenix, AZ , USA
  • Year and Date: 2014-12-07 – 2014-12-11
• [Presentation] アメリカにおける神経精神薬理学会の動向 (2014)
  • Author(s): 橋本均
  • Organizer: 第24回 日本臨床精神神経薬理学会 第44回日本神経精神薬理学会 合同年会 双方向性トランスレーショナル研究の実現
  • Place of Presentation: 名古屋 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2014-11-20 – 2014-11-22
  • Invited
• [Presentation] iPS細胞関連技術を用いた統合失調症研究 (2014)
  • Author(s): 中澤敬信、橋本亮太、永安一樹、安田由華、山森英長、梅田知美、藤本美智子、大井一高、石川充、赤松和土、岡野栄之、武田雅俊、橋本均
  • Organizer: 第24回 日本臨床精神神経薬理学会 第44回日本神経精神薬理学会 合同年会 双方向性トランスレーショナル研究の実現
  • Place of Presentation: 名古屋 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2014-11-20 – 2014-11-22
  • Invited
• [Presentation] 自閉症の疾患特異的候補遺伝子の機能的スクリーニング系の確立 (2014)
  • Author(s): 松村憲佑、永安一樹、中澤敬信、安田由華、山森英長、梅田知美、大井一高、橋本亮太、武田雅俊、橋本均
  • Organizer: 第24回 日本臨床精神神経薬理学会 第44回日本神経精神薬理学会 合同年会 双方向性トランスレーショナル研究の実現
  • Place of Presentation: 名古屋 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2014-11-20 – 2014-11-22
• [Presentation] LPS誘発炎症モデルにおいて発現変化する脳内miRNAの同定 (2014)
  • Author(s): 柿原素楽、笠井淳司、岡田遼、尾中勇祐、中澤敬信、永安一樹、早田敦子、新谷紀人、橋本均
  • Organizer: 第126回 日本薬理学会 近畿部会
  • Place of Presentation: 和歌山 和歌山県JAビル
  • Year and Date: 2014-10-24 – 2014-10-24
• [Presentation] PRABβ（σ）遺伝子欠損マウスの行動表現型に関する検討 (2014)
  • Author(s): 本郷翔子、中田理恵子、尾中勇祐、新谷紀人、橋本均、井上裕康
  • Organizer: 第87回日本生化学会
  • Place of Presentation: 京都 京都国際会館
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] 神経ペプチドPACAPによる精神機能調節：創薬への展望 (2014)
  • Author(s): 橋本均、新谷紀人、早田敦子、笠井淳司、永安一樹、中澤敬信
  • Organizer: 第36回日本生物学的精神医学会 第57回日本神経化学会大会 合同年会
  • Place of Presentation: 奈良 奈良県文化会館
  • Year and Date: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [Presentation] 精神・神経疾患モデル動物の病態解析のための三次元全脳形態計測法の構築 (2014)
  • Author(s): 勢力薫、笠井淳司、丹生光咲、早田敦子、永安一樹、中澤敬信、新谷紀人、橋本岳、橋本均
  • Organizer: 第36回日本生物学的精神医学会 第57回日本神経化学会大会 合同年会
  • Place of Presentation: 奈良 奈良県文化会館
  • Year and Date: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [Presentation] A crosstalk between PACAP and serotonin 2A signaling (2014)
  • Author(s): 森口 啓太、早田 敦子、道添 瞳、円丁 直樹、新谷 紀人、馬場 明道、橋本 均
  • Organizer: 20th International Symposium on Regulatory Peptides (REGPEG2014)
  • Place of Presentation: 京都 京都ガーデンパレス
  • Year and Date: 2014-09-07 – 2014-09-10
• [Presentation] ミトコンドリア融合抑制因子MIFIの転写を調節する化合物の探索 (2014)
  • Author(s): 廣内大成、井上直紀、新谷紀人、田中翔太、笠井淳司、馬場明道、橋本均
  • Organizer: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2014
  • Place of Presentation: 大阪 近畿大学薬学部 東大阪キャンパス
  • Year and Date: 2014-08-30 – 2014-08-30
• [Presentation] コルチコステロン誘発性うつ病モデルを用いたプロスタノイド受容体DP2を介する情動制御機構の解析 (2014)
  • Author(s): 尾中勇祐、新谷紀人、木野村元彦、平井博之、長田欽也、中村正孝、早田敦子、笠井淳司、永安一樹、中澤敬信、馬場明道、橋本均
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2014
  • Place of Presentation: 大阪 近畿大学薬学部 東大阪キャンパス
  • Year and Date: 2014-08-28 – 2014-08-29
• [Presentation] 細胞内タンパク質輸送と統合失調症 (2014)
  • Author(s): 中澤敬信、橋本亮太、橋本均
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2014
  • Place of Presentation: 大阪 近畿大学薬学部 東大阪キャンパス
  • Year and Date: 2014-08-28 – 2014-08-29
• [Presentation] 脳内miRNA発現の高感度検出に向けたin situ hybridization法の最適化：炎症により発現変化する脳内miRNAの同定 (2014)
  • Author(s): 柿原素楽、笠井淳司、岡田遼、狭間啓佑、中澤敬信、永安一樹、早田敦子、新谷紀人、橋本均
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2014
  • Place of Presentation: 大阪 近畿大学薬学部 東大阪キャンパス
  • Year and Date: 2014-08-28 – 2014-08-29
• [Presentation] PACAP-PAC1 signaling pathway regulates internalization of serotonin 2A receptor in a PKC and.b-arrestin2 dependent manner (2014)
  • Author(s): 早田 敦子、森口 啓太、円丁 直樹、新谷 紀人、馬場 明道、橋本 均
  • Organizer: 29th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • Place of Presentation: Vancouver, Canada
  • Year and Date: 2014-06-22 – 2014-06-26
• [Presentation] ミトコンドリア融合阻害因子MIFIによる心病態の増悪機序に関する解析：遺伝子発現プロフィール解析 (2014)
  • Author(s): 田中翔太、新谷紀人、中山博之、東信太朗、開菜摘、舎川洸太、藤尾慈、井上直紀、笠井淳司、早田敦子、橋本均、馬場明道
  • Organizer: 第125回 日本薬理学会 近畿部会
  • Place of Presentation: 岡山 岡山コンベンションセンター
  • Year and Date: 2014-06-20 – 2014-06-20
• [Remarks] 大阪大学大学院 薬学研究科 神経薬理学教室
  • URL: http://molpharm.umin.jp/index.html