2017 Fiscal Year Annual Research Report
Study on the molecular mechanism of psychiatric disorders that targets PACAP signaling pathways and aimed at the development of therapeutic drug
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26293020
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
橋本 均 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (30240849)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
早田 敦子 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 助教 (70390812)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | PACAP / 精神疾患 / 創薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
精神疾患の病態機序は未解明であり、分子病態研究に基づく新規機序の創薬が今後の重要な課題である。申請者らは、神経ペプチドPACAPが、統合失調症を含む種々の精神障害の脆弱性因子であることを、動物モデルと臨床疫学研究により明らかにし、これを補強する臨床研究が海外からも報告されている。またこれまでに、PACAP欠損マウスの精神・神経機能の異常が、非定型抗精神病薬により著明に改善することなども認めている。そこで本研究課題は、PACAPシグナルを標的とした精神疾患の機序解明および創薬に貢献する知見を集積することを目的として実施中であり、平成29年度においては以下の検討を行った。
1.レンチウイルスベクターを用いて、初代培養神経細胞におけるPAC1とβ-arrestin 1および2の相互作用する細胞内領域を経時的に観察した。その結果、HeLa細胞と同様に、β-arrestin 1と2では、その複合体の局在とその後のシグナル伝達が大きく異なることが明らかになった。
2.PAC1による5-HT2Aの細胞内局在化の機序解析において、PAC1と5-HT2Aの相互作用を検出するため、化学的クロスリンクにより結合を架橋し、共免疫沈降を実施した。その結果、PAC1と5-HT2Aが結合する可能性を示す知見が得られた。また、PACAP欠損マウス由来の培養神経細胞では、野生型と比較して、PAC1と5-HT2Aの両受容体の細胞膜上の発現量が低下していた。
3.PACAP受容体を標的にした治療薬創製のため、これまでに構築したカルシウムイメージング、β-arrestinとの相互作用を検出する系、受容体のエンドサイトーシスによる評価に加えて、cAMPの増加に伴うPKAの活性化をライブセルでモニタリングできるアッセイ系を構築した。PACAPを指標に、PAC1に対する化合物をプロファイリングすることが可能になった。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Targeted knockdown of the mitochondria-localized protein p13 protects against experimental parkinsonism2018
Author(s)
Inoue N, Ogura S, Kasai A, Nakazawa T, Ikeda K, Higashi S, Isotani A, Baba K, Mochizuki H, Fujimura H, Ago Y, Hayata-Takano A, Seiriki K, Shintani N, Hashimoto H
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Journal Title
EMBO Reports
Volume: 19(3)
Pages: e44860
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Unbiased compound screening with a reporter gene assay highlights the role of p13 in the cardiac cellular stress response2018
Author(s)
Inoue N, Hirouchi T, Kasai A, Higashi S, Hiraki N, Tanaka S, Nakazawa T, Nunomura K, Lin B, Omori A, Hayata-Takano A, Kim YJ, Doi T, Baba A, Hashimoto H, Shintani N
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Journal Title
Biochem. Biophys. Res. Commun.
Volume: 495(2)
Pages: 1992-1997
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Disturbed spermatogenic signaling in pituitary adenylate cyclase activating polypeptide-deficient mice2018
Author(s)
Reglodi D, Cseh S, Somoskoi B, Fulop BD, Szentleleky E, Szegeczki V, Kovacs A, Varga A, Kiss P, Hashimoto H, Tamas A, Bardosi A, Manavalan S, Bako E, Zakany R, Juhasz T
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Journal Title
Reproduction
Volume: 155(2)
Pages: 129-139
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Construct and face validity of a new model for the three-hit theory of depression using PACAP mutant mice on CD1 background2018
Author(s)
Farkas J, Kovacs LA, Gaspar L, Nafz A, Gaszner T, Ujvari B, Kormos V, Csernus V, Hashimoto H, Reglodi D, Gaszner B
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Journal Title
Neuroscience
Volume: 354
Pages: 11-29
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Risperidone and aripiprazole alleviate prenatal valproic acid-induced abnormalities in behaviors and dendritic spine density in mice2017
Author(s)
Hara Y, Ago Y, Taruta A, Hasebe S, Kawase H, Tanabe W, Tsukada S, Nakazawa T, Hashimoto H, Matsuda T, Takuma K
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Journal Title
Psychopharmacology (Berl)
Volume: 234(21)
Pages: 3217-3228
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] High-speed and scalable whole-brain imaging in rodents and primates2017
Author(s)
Seiriki K, Kasai A, Hashimoto T, Schulze W, Niu M, Yamaguchi S, Nakazawa T, Inoue K, Uezono S, Takada M, Naka Y, Igarashi H, Tanuma M, Waschek JA, Ago Y, Tanaka KF, Hayata-Takano A, Nagayasu K, Shintani N, Hashimoto R, Kunii Y, Hino M, Matsumoto J, Yabe H, Nagai T, Fujita K, Matsuda T, Takuma K, Baba A, Hashimoto H
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Journal Title
Neuron
Volume: 94
Pages: 1085-1100
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Decreased cohesin in the brain leads to defective synapse development and anxiety-related behavior2017
Author(s)
Fujita Y, Masuda K, Bando M, Nakato R, Katou Y, Tanaka T, Nakayama M, Takao K, Miyakawa T, Tanaka T, Ago Y, Hashimoto H, Shirahige K, Yamashita T
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Journal Title
J. Exp. Med.
Volume: 214
Pages: 1431-1452
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effct of clozapine on DNA methylation in peripheral leukocytes from patients with treatment-resistant schizophrenia2017
Author(s)
Kinoshita M, Numata S, Tajima A, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Watanabe S, Umehara H, Shimodera S, Nakazawa T, Kikuchi M, Nakaya A, Hashimoto H, Imoto I, Hashimoto R, Ohmori T
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Journal Title
Int. J. Mol. Sci.
Volume: 18
Pages: E632
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Differential gene expression profiles in neurons generated from lymphoblastoid B-cell line-derived iPS cells from monozygotic twin cases with treatment-resistant schizophrenia and discordant responses to clozapine2017
Author(s)
Nakazawa T, Kikuchi M, Ishikawa M, Yamamori H, Nagayasu K, Matsumoto T, Fujimoto M, Yasuda Y, Fujiwara M, Okada S, Matumura K, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Numata S, Takuma K, Akamatsu W, Okano H, Nakaya A, Hashimoto H, Hashimoto R
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Journal Title
Schizophr. Res.
Volume: 181
Pages: 75-82
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Implantable optogenetic device with CMOS IC technology for simultaneous optical measurement and stimulation2017
Author(s)
Haruta M, Kamiyama N, Nakajima S, Motoyama M, Kawahara M, Ohta Y, Yamasaki A, Takehara H, Noda T、Sasagawa K, Ishikawa Y, Tokuda T, Hashimoto H, Ohta J
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Journal Title
Japanese J. Appl. Physics
Volume: 56
Pages: 057001
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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