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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Polypharmacology based on dynamism of the target protein

Research Project

Project/Area Number 26293025
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

橋本 祐一  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords生理活性物質 / 核内受容体 / ブロモドメイン / ケイ素 / プロテインノックダウン / 構造展開 / 阻害剤
Outline of Annual Research Achievements

本研究課題の最終年度に当たり、平成28年度は、これまでの本研究課題の中核に据えて創製してきた多重薬理化合物の機能解析と有用性に関わる評価研究により注力した研究を遂行した。
昨年度新たなシーズ化合物として創製したアデニン型骨格新規ブロモドメイン阻害剤については、これにヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を併せ持たせたBRD/HDAC二重阻害化合物を創製した。その上で、BRD耐性細胞株等を用いた生物活性評価を行い、創製した化合物が当該耐性を克服し得る、優位性のある活性を有することを示し、多重薬理化合物の優位性/有用性を示すことが出来たと考えている。
また、核内肝臓X受容体(LXR)リガンドについては、昨年度までにトランスアクチべーション作用ならびにトランスリプレッション作用を併せも持つ化合物の創製に成功していたが、その活性分離におおむね成功した。加えてサブタイプ選択性の付与にも成功してLXRβ選択的なアゴニストの創製に成功した。
ケイ素含有生物活性化合物については、昨年度までに創製していた核内レチノイン酸受容体関連オーファン受容体(ROR)インバースアゴニストをシーズとしたシラノール部分の構造展開によって、ROR/LXR/ファルネソイドX受容体(FXR)/プレグナンX受容体(PXR)の4種の核内受容体の間で、さらにはRORについてはα/β/γの3サブタイプの間の、LXRについてはα/βの2サブタイプの間の選択性をある程度所望に制御できることを示した。
プロテインノックダウンについては、ハンチントン病の原因となるタンパク質である変異ハンチンチンの分解誘導活性を確定することに成功し、加えて、アトロフィン-1やアタキシン-7といった、脊髄小脳変性症の原因とされるポリQ凝集性タンパク質の分解誘導の可能性を示すことが出来た。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (12 results)

All 2016

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Acknowledgement Compliant: 6 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Altered activity profile of a tertiary silanol analog of multi-targeting nuclear receptor modulator T0901317.2016

    • Author(s)
      Hirozumi Toyama, Shoko Sato, Hitoshi Shirakawa, Michio Komai, Yuichi Hashimoto, Shinya Fujii
    • Journal Title

      Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters

      Volume: 26 Pages: 1817-1820

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2016.02.031

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Efficient protein knockdown of HaloTag-fused proteins using hybrid molecules consisting of IAP antagonist and HaloTag ligand.2016

    • Author(s)
      Shusuke Tomoshige, Yuichi Hashimoto, Minoru Ishikawa
    • Journal Title

      Bioorganic and Medicinal Chemistry

      Volume: 24 Pages: 3144-3148

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2016.05.035

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Structure-activity relationship study of N6-benzoyladenine-type BRD4 inhibitors and their effects on cell differentiation and TNF-α production.2016

    • Author(s)
      Seika Amemiya, Takao Yamaguchi, Taki Sakai, Yuichi Hashimoto, Tomomi Nogichi-Yachide
    • Journal Title

      Chemal and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 64 Pages: 1378-1383

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Discovery of N-(1-(3-(4-phenoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl)acetamices as novel acetyl-CoA carboxylase 2 (AAC2) inhibitors with peroxisome proliferator-activated receptor α/δ (PPARα/δ) dual agonistic activity.2016

    • Author(s)
      Shogo Okazaki, Tomomi Noguchi-Yachide, Taki Sakai, Minoru Ishikawa, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, Takao Yamaguchi
    • Journal Title

      Bioorganic and Medicinal Chemistry

      Volume: 24 Pages: 5258-5269

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2016.08.045

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Structure-activity relationship studies of non-carboxylic acid peroxisome proliferator-activated receptor α/δ (PPARα/δ) dual agonist.2016

    • Author(s)
      Shogo Okazaki, Ryuta Shioi, Tomomi Noguchi-Yachide, Minoru Ishikawa, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, Takao Yamaguchi
    • Journal Title

      Bioorganic and Medicinal Chemistry

      Volume: 24 Pages: 5455-5461

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2016.05.035

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Development of tetrachlorophthalimides as liver X receptor β (LXRβ)-selective agonists.2016

    • Author(s)
      Sayaka Nomura, Kaori Endo-Umeda, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, Minoru Ishikawa
    • Journal Title

      ChemMedChem.

      Volume: 11 Pages: 2347-2360

    • DOI

      10.1002/cmdc.201600305

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] 新規BRD4/HDAC二重阻害活性化合物の創製.2016

    • Author(s)
      雨宮聖花、山口卓男、境太希、橋本祐一、谷内出友美
    • Organizer
      第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      つくば国際会議場(茨城県つくば市)
    • Year and Date
      2016-11-30 – 2016-12-02
  • [Presentation] ハンチントン病原因タンパク質の分解誘導薬の創製.2016

    • Author(s)
      友重秀介、野村さやか、山下博子、大金賢司、橋本祐一、石川稔
    • Organizer
      第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      つくば国際会議場(茨城県つくば市)
    • Year and Date
      2016-11-30 – 2016-12-02
  • [Presentation] Structural and functional development of retinoids/steroids.2016

    • Author(s)
      Yuichi Hashimoto
    • Organizer
      International Conference for the 70th Anniversary of Pharmaceutical Society of Korea
    • Place of Presentation
      The-K Hotel Seoul(韓国)
    • Year and Date
      2016-10-18 – 2016-10-20
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 小分子による蛋白変性疾患制圧のこころみ.2016

    • Author(s)
      橋本祐一
    • Organizer
      創薬懇話会 2016
    • Place of Presentation
      エクシブ蓼科(長野県茅野市)
    • Year and Date
      2016-06-30 – 2016-06-30
    • Invited
  • [Presentation] PPARα/δデュアル転写誘導活性を有する新規ACC2阻害剤の創出.2016

    • Author(s)
      山口卓男、岡崎翔吾、境太希、谷内出友美、石川稔、橋本祐一
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会第11回年会
    • Place of Presentation
      京都テルサ(京都府京都市)
    • Year and Date
      2016-06-15 – 2016-06-17
  • [Presentation] N6-ベンゾイルアデニン骨格を有する新規BRD4阻害剤の創製研究.2016

    • Author(s)
      谷内出友美、橋本祐一
    • Organizer
      第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • Place of Presentation
      大分県別府市別府国際コンベンションセンター(大分県別府市)
    • Year and Date
      2016-05-30 – 2016-06-01

URL: 

Published: 2018-01-16  

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