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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Post-GWAS study for identification of druggable target of AF

Research Project

Project/Area Number 26293052
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

古川 哲史  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80251552)

Project Period (FY) 2014-04-01 – 2018-03-31
Keywords不整脈 / 心房細動 / 遺伝子多型
Outline of Annual Research Achievements

本研究計画と補完的な関係にあるAMED「個別化医療実現化プロジェクト‐不整脈」で行っている心房細動関連遺伝子の探索で、新たに行った第3期genome-wide association study(GWAS)より新たに6つのコモン多型、exon-wide association study(EWAS)により2つのレア多型が同定された。特に、レア多型はエクソンにあることからタンパク質のアミノ酸を変異するSNPであり、オッズ比がそれぞれ3強、25弱と単一SNPとしては極めて高く、すなわち心房細動と関連が強いことが示唆された。そこで、平成28年度はこれらの遺伝子およびSNPの機能を心房筋由来細胞株HL-1を使ったin vitro実験で検討した、前者の分子は、アンジオテンシンII受容体-NADPH oxidaseの間に位置する分子であり、アンジオテンシンII刺激により活性酸素産生を増強すること、心房細動関連SNPを導入することによりアンジオテンシンII刺激による活性酸素産生がさらに増強することが明らかとなった。アンジオテンシンII刺激誘導活性酸素は心房細動発症と関連することがすでに明らかとなっており、有望な新たな創薬標的と考えられた。後者の分子は心筋にはほとんど発現せず心臓神経節に発現した。そこで、同遺伝子を神経細胞株Neuro2Aに導入すると交感神経への分化を意味するチロシンヒドロキシラーゼ(TH)発現が増加した。同分子に心房細動関連SNPを導入すると、TH発現がさらに増強した。自律神経も心房細動発症に関与することが明らかとなっているので。こちらも有望な新たな創薬標的と考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究計画と補完的な関係にあるAMED「個別化医療実現化プロジェクト‐不整脈」で行っている心房細動関連遺伝子の探索で、新たに行った第3期genome-wide association study(GWAS)より新たに6つのコモン多型、exon-wide association study(EWAS)により2つのレア多型が同定された。これらを本研究計画の検討標的に加えたところ、レア多型の1つは1つのSNPだけでオッズ比が3強、もう1つのSNPはオッズ比が25弱と心房細動との関連がより強いことから、心房細動の新たな創薬標的としてよりふさわしい可能性があると考え、その解析を進めた。その結果1つのSNPは酸化ストレスの新たな関連分子であることが示唆され、他は交感神経分化に関することが示唆され、心房細動の新たな創薬標的としてふさわしいことが示唆された。このように、補完的関係にある研究課題の新たな成果を取り入れることにより、心房細動創薬としてよりふさわしい標的が2つ同定されてきたことから、当初の予定に比べてより進捗していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

平成28年度までの研究で、exon-wide association study(EWAS)から同定された2つのレアSNPと心房細動との関連が心房筋由来細胞株HL-1を使ったin vitro検討から明らかにすることができた。平成29年度は、これらの遺伝子多型を有するノックインマウスを作成し、これらを使ってin vivoで心房細動との関連を検討する。1つはアンジオテンシン-II受容体-NADPH-oxidaseの経路に関する分子のSNPであることから、アンジオテンシンII刺激に対する応答、特に心房細動誘発に対する影響を検討する。他はin vitro実験から自律神経の交感神経への分化に関わる分子であることが示唆されたので、同ノックインマウスで交感神経刺激に対する応答性、特に心房細動誘発に対する影響を検討する。

Causes of Carryover

本研究計画と補完的な関係にあるAMED「個別化医療実現化プロジェクト‐不整脈」で行っている心房細動関連遺伝子の探索で、新たに行った第3期genome-wide association study(GWAS)より新たに6つのコモン多型、exon-wide association study(EWAS)により2つのレア多型が兵セ28年度途中に同定された。特に、レア多型はエクソンにあることからタンパク質のアミノ酸を変異するSNPであり、オッズ比がそれぞれ3強、25弱と単一SNPとしては極めて高く、すなわち心房細動と関連が強いことが示唆された。この解析をすることが、本研究計画の目的達成に不可欠と考えられたので、これを平成29年度に行うこととしたため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

平成28年度までの研究で、exon-wide association study(EWAS)から同定された2つのレアSNPと心房細動との関連が心房筋由来細胞株HL-1を使ったin vitro検討から明らかにすることができた。平成29年度は、これらの遺伝子多型を有するノックインマウスを作成し、これらを使ってin vivoで心房細動との関連を検討する。1つはアンジオテンシン-II受容体-NADPH-oxidaseの経路に関する分子のSNPであることから、アンジオテンシンII刺激に対する応答、特に心房細動誘発に対する影響を検討する。他はin vitro実験から自律神経の交感神経への分化に関わる分子であることが示唆されたので、同ノックインマウスで交感神経刺激に対する応答性、特に心房細動誘発に対する影響を検討する。

  • Research Products

    (23 results)

All 2017 2016

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results) Presentation (13 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 7 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Genetic variants associated with susceptibility to atrial fibrillation in Japanese population2017

    • Author(s)
      Liu L, Ebana Y, Nitta J, Takahashi Y, Miyazaki S, Tanaka T, Komura M, Isobe M, Furukawa T
    • Journal Title

      Canadian Journal of Cardiology

      Volume: 33 Pages: 443-449

    • DOI

      10.1016/j.cjca.2016.10.029

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Intravital imaging of Ca2+ signals in lymphocytes of Ca2+ biosensor transgenic mice: indication of autoimmune diseases before the pathological onset2016

    • Author(s)
      Yoshioka S, Usami T, Kikuta J, Ishii M, Sasano T, Sugiyama K, Furukawa T, Nakasho E, Takayanagi H, Tedder T, Karasuyama H, Kiyawami A, Adachi T
    • Journal Title

      Science Reports

      Volume: 1 Pages: 18738

    • DOI

      10.1038/srep19738

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] High-fat diet increases vulnerability to atrial arrhythmia by conduction disturbance via miR-27b2016

    • Author(s)
      Takahashi K, Sasano T, Sugiyama K, Kurokawa J, Tamura N, Soejima Y, Sawabe M, Isobe M, Furukawa T
    • Journal Title

      Journal of Molecular and Cellular Cardiology

      Volume: 90 Pages: 38-46

    • DOI

      10.1016/j.yjmcc.2015.11.034

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Oxidative stress induced ventricular arrhythmia and impairment of cardiac function in Nos1ap deleted mice2016

    • Author(s)
      Sugiyama K, Sasano T, Kurokawa J, Takahashi K, Okamura T, Kato N, Isobe M, Furukawa T
    • Journal Title

      International Heart Journal

      Volume: 57 Pages: 341-349

    • DOI

      10.1536/ihj.15-471

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genetic defects in a His-Purkinje system transcription factor, IRX3, cause lethal cardiac arrhythmias2016

    • Author(s)
      Koizumi A, Sasano T, Kimura W, Miyamoto Y, Aiba T, Ishikawa T, Nogami A, Fukamizu S, Sakurada H, Takahashi Y, Nakamura H, Ishikura T, Koseki H, Arimura T, Kimura A, Hirao K, Isobe M, Shimizu W, Miura N, Furukawa T
    • Journal Title

      European Heart Journal

      Volume: 37 Pages: 1469-1475

    • DOI

      10.1093/eurheartj/ehv449

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A distribution analysis of action potential parameters obtained from patch-clamped human stem cell-derived cardiomyocytes2016

    • Author(s)
      Lopez-Redondo F, Kurokawa J, Nomura F, Kaneko T, Hamada T, Furukawa T, Yasuda K
    • Journal Title

      Journal of Pharmacological Science

      Volume: 131 Pages: 141-145

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2016.04.015

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Novel dielectric coagulation identifies hypercoagulability in patients with a high CHADS2 score without atrial fibrillation2016

    • Author(s)
      Hasegawa Y, Hamada S, Nishimura T, Sasaki T, Ebana Y, Kawabata M, Goya M, Isobe M, Koyama T, Furukawa T, Hirao K, Sasano T
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 11 Pages: e0156557

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0156557

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Embryonic type Na+ channel beta-subunit, SCN3B masks the disease phenotype of Brugada syndrome2016

    • Author(s)
      Okata S, Yuasa S, Suzuki T, Ito S, Makita N, Yoshida T, Li M, Kurokawa J, Seki T, Egashira T, Aizawa Y, Kodaira M, Motoda C, Yozu G, Shimojima M, Hayashiji N, Hashimoto H, Kuroda Y, Tanaka A, Murata M, Aiba T, Shimizu W, Horie M, Kamiya K, Furukawa T, Fukuda K
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 6 Pages: 34198

    • DOI

      10.1038/srep34198

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] コモン不整脈の遺伝的リスク 2017

    • Author(s)
      古川哲史
    • Organizer
      第243回日本循環器学会関東甲信越地方会
    • Place of Presentation
      ステーションカンファレンス東京、千代田区、東京
    • Year and Date
      2017-02-04
    • Invited
  • [Presentation] 女性ホルモンが心電図QT間隔に与える影響2016

    • Author(s)
      田村文弥、家田真樹、鈴木岳之、福田恵一、中谷晴昭、原田信広、古川哲史、 黒川洵子
    • Organizer
      日本適応医 学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京コンファレンスセンター、港区、東京
    • Year and Date
      2016-12-16
  • [Presentation] ヒト iPS由来心筋細胞の動きベクトル解析による抗がん剤心毒性の評価法2016

    • Author(s)
      黒川洵子、児玉昌美、高橋健太郎、諫田泰成、古川哲史
    • Organizer
      第26回日本循環薬理学会
    • Place of Presentation
      信州大学、松本市、長野県
    • Year and Date
      2016-12-02
  • [Presentation] コモン不整脈の遺伝的リスク 2016

    • Author(s)
      古川哲史
    • Organizer
      第38回心筋生検研究会
    • Place of Presentation
      都立広尾病院、渋谷区、東京
    • Year and Date
      2016-11-26
    • Invited
  • [Presentation] Effects of anticancer drugs on contractile behaviors of human- induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte monolayers evaluated with an image-based analysis using motion field imaging technique2016

    • Author(s)
      Kurokawa J, Kanda Y, Kodama M, Sekino Y, Furukawa T
    • Organizer
      2016 SPS/JSPS/CSPT合同年会
    • Place of Presentation
      バンクーバー、カナダ
    • Year and Date
      2016-09-19
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Individual evaluation of whole blood coagulability and factor Xa activity by novel dielectric blood coagulometry2016

    • Author(s)
      Sasano T, Hamada S, Hasegawa Y, Nishimura T, Yoshitake T, Shiohira S, Sasaki T, Kawabata M, Goya M, Isobe M, Furukawa T, Hirao K
    • Organizer
      第63回日本不整脈心電学会
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター、札幌市、北海道
    • Year and Date
      2016-07-17
  • [Presentation] Mechanisms of arrhythmias in heart failure and new advances in its management 2016

    • Author(s)
      Furukawa T
    • Organizer
      第63回日本不整脈心電学会
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター、札幌市、北海道
    • Year and Date
      2016-07-16
    • Invited
  • [Presentation] Common genetic variants indicate the risk of atrial fibrillation in Japanese population2016

    • Author(s)
      Liu L, Ebana Y, Nitta J, Takahashi Y, Miyazaki S, Tanaka T, Komura M, Isobe M, Furukawa T 
    • Organizer
      第63回日本不整脈心電学会
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター、札幌市、北海道
    • Year and Date
      2016-07-16
    • Invited
  • [Presentation] Add-on type cardiac development and arrhythmias 2016

    • Author(s)
      Furukawa T
    • Organizer
      第63回日本不整脈心電学会
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター、札幌市、北海道
    • Year and Date
      2016-07-15
    • Invited
  • [Presentation] トランスジェニックマウスを利用した心筋遅延整流性カリ ウムチャネル分子複合体の探索と解析 2016

    • Author(s)
      福田俊、児玉昌美、永森收志,五十棲規嘉、藤塚美紀,金井好克,古川哲史, 黒川洵子
    • Organizer
      第134回日本薬理学会関東部会
    • Place of Presentation
      国際医療福祉大学、大田原市、栃木県
    • Year and Date
      2016-07-09
  • [Presentation] Oxidative Stress Induced Ventricular Arrhythmia and Impairment of Cardiac Function in Nos1ap Deleted Mice 2016

    • Author(s)
      Sasano T, Sugiyama K, Kurokawa J, Takahashi K, Okamura T, Kato N, Isobe M, Furukawa T 
    • Organizer
      第9回国際NO学会 
    • Place of Presentation
      仙台国際センター、仙台市、宮城県
    • Year and Date
      2016-05-22
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Regulation of cardiac L-type Ca2+ channel via a progesterone receptor 2016

    • Author(s)
      Kurokawa J, Kodama M, Furukawa T
    • Organizer
      第9回国際NO学会 
    • Place of Presentation
      仙台国際センター、仙台市、宮城県
    • Year and Date
      2016-05-22
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Gene-Guided Therapy in A2016

    • Author(s)
      Furukawa T, Liu L, Ebana Y, Nitta J, Takahashi Y, Miyazaki M, Isobe M, Tanaka T
    • Organizer
      Heart Rhythm Society's 37th Annual Scientific Sessions
    • Place of Presentation
      San Francisco, USA
    • Year and Date
      2016-05-06
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Book] 循環器薬の選び方と使い分け2017

    • Author(s)
      古川哲史
    • Total Pages
      147
    • Publisher
      総合医学社
  • [Book] 循環器治療薬パーフェクトガイド2016

    • Author(s)
      古川哲史
    • Total Pages
      132
    • Publisher
      総合医学社

URL: 

Published: 2018-12-17  

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