2016 Fiscal Year Annual Research Report
Defect of growth/differentiation regulation caused psoriasis-like skin inflammation.
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26293071
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
深見 希代子 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (40181242)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | リン脂質代謝酵素 / 表皮バリア機能 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
表皮におけるリン脂質代謝酵素ホスフォリパーゼC（PLC）d1が増殖・分化制御に重要な役割を果たす事が判明してきているため、表皮特異的PLCd1欠損マウスやヒトケラチノサイトでPLCd1発現抑制を行った後3D cultureで人工皮膚モデル系を作製し、PLCd1の増殖・分化制御の乱れや表皮の重要な機能であるバリア機能に対する影響を検討した。特に今年度はバリア機能不全を引き起すメカニズムの詳細な解明と、バリア機能障害が生じている乾癬などの皮膚疾患との関連性を検討した。
PLCd1欠損(KO)マウス表皮やケラチノサイトの3Dヒト人工皮膚モデル系でのPLCd1発現抑制が細胞増殖性の亢進と分化の抑制を引き起こすことが判明した。分化異常はいづれの系においても表皮バリア機能の低下を誘導した。そこで次に表皮バリア機能の低下をもたらす分子機構の詳細を検討した。その結果、PLCd1欠損下では、PLCd1によるリン脂質PIP2の分解, IP3の産生を介して生じる細胞内のカルシウム濃度の上昇が抑制され、カルシウム依存的なNFATの核移行が阻害されている事が判明した。またPLCd1欠損はNFATが制御するp38MAPキナーゼの活性化異常を誘導し、Rhoの不活性化、タイトジャンクションの形成異常を生じていることが明らかになった。こうしたタイトジャンクションの形成異常が表皮バリア機能不全をもたらしていると考えられた。
乾癬の患者さん皮膚においてもPLCd1発現が顕著に低下していることが判明し、こうした疾患とリン脂質代謝酵素PLCd1の関連性が示唆された。今後乾癬の治療にも貢献し得ると予想される。
これらの結果をCell Death & Differentiationに報告した(2017)。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Phospholipase Cδ1 regulates p38 MAPK activity and skin barrier integrity.2017
Author(s)
Kaori Kanemaru, Yoshikazu Nakamura, Kengo Totoki, Takatsugu Fukuyama, Madoka Shoji, Hisae Kaneko, Kanako Shiratori, Atsuko Yoneda, Takafumi Inoue, Yoichiro Iwakura, Kenji Kabashima, Kiyoko Fukami
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Journal Title
Cell Death & Differentiation
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] PNPLA1 has a crucial role in skin barrier function by directing acylceramide biosynthesis.2017
Author(s)
Tetsuya Hirabayashi, Tatsuki Anjo, Arisa Kaneko, Yuuya Senoo, Akitaka Shibata, Hiroyuki Takama, Kohei Yokoyama, Yasumasa Nishito, Tomio Ono, Choji Taya, Kazuaki Muramatsu, Kiyoko Fukami, Mun oz-Garcia, Alan R. Brash, Kazutaka Ikeda, Makoto Arita, Masashi Akiyama, Makoto Murakami
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Journal Title
Nat Communications
Volume: 8
Pages: 14609
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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