2014 Fiscal Year Annual Research Report
結核菌を認識するレクチン受容体群の発見と新規リガンドを介する免疫賦活機構
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26293099
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
山崎 晶 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (40312946)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大村谷 昌樹 熊本大学, 学内共同利用施設等, 准教授 (60398229)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | C型レクチン / 自然免疫 / 細菌感染 / 糖脂質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
樹状細胞は骨髄系細胞の中でもDectin-2を豊富に発現することから、骨髄由来樹状細胞を用いてリポアラビノマンナンの刺激によるサイトカインの産生について検討した。リポアラビノマンナンはトレハロースジミコール酸と同様に、MIP-2、TNF、インターロイキン6などの炎症性サイトカインの産生をその濃度に依存して誘導した。Dectin-2ノックアウトマウスの骨髄に由来する樹状細胞においてはリポアラビノマンナンにより誘導されるサイトカインの産生は消失したが、トレハロースジミコール酸を介するサイトカインの産生は変化しなかった。これらのことから、Dectin-2が樹状細胞におけるリポアラビノマンナンによる炎症性サイトカインの産生に決定的な意味をもつことが示された。
アラビノマンナン-Dectin-2経路の抗炎症作用に焦点をあて、マンノース付加リポアラビノマンナンが炎症性サイトカインにくわえ、抗炎症性サイトカインであるインターロイキン10の産生をDectin-2に依存して誘導することも見い出された。他方、トレハロースジミコール酸あるいはリポ多糖ではインターロイキン10あるいはインターロイキン2の産生は誘導されなかった。さらに、ウシ型結核菌BCGの感染におけるインターロイキン10あるいはインターロイキン2の産生は、TNFとは対照的に、Dectin-2ノックアウトマウスの骨髄に由来する樹状細胞ではほぼ完全に障害された。また、キャップ構造を欠くリポアラビノマンナンをもつMycobacterium abscessusは、MIP-2の産生は誘導したのに対し、インターロイキン10あるいはインターロイキン2の産生は誘導できなかった。これらの結果から、結核菌に応答したインターロイキン10あるいはインターロイキン2の産生において、Dectin-2が中心的な役割をはたしていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Dectin-2が結核菌の細胞壁の構成成分であるリポアラビノマンナンの機能的な受容体であることを示した。リポアラビノマンナンはDectin-2により認識され、有害な炎症を惹起することなく、アジュバントとしてT細胞を介する獲得免疫応答を増強することが判明したことから、本経路は理想的なアジュバントのリードとなり得ると考えられる。Dectin-2およびMincleは、Fc受容体γ鎖、さらに、その下流のシグナル伝達経路を共有する。しかし、マンノース付加リポアラビノマンナン-Dectin-2経路がトレハロースジミコール酸-Mincle経路とは異なる免疫応答を誘導する分子機構は、いまだに不明である。今後、この特異的な経路の解明を進めることにより、有害な炎症を最小限に抑えて獲得免疫応答の増強を促進する有用なアジュバントの開発につながることが期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
Dectin-2が結核菌の細胞壁の構成成分であるリポアラビノマンナンの機能的な受容体であることを示した。リポアラビノマンナンはDectin-2により認識され、有害な炎症を惹起することなく、アジュバントとしてT細胞を介する獲得免疫応答を増強することが判明したことから、本経路は理想的なアジュバントのリードとなり得ると考えられる。Dectin-2およびMincleは、Fc受容体γ鎖、さらに、その下流のシグナル伝達経路を共有する。しかし、マンノース付加リポアラビノマンナン-Dectin-2経路がトレハロースジミコール酸-Mincle経路とは異なる免疫応答を誘導する分子機構は、いまだに不明である。今後、この特異的な経路の解明を進めることにより、有害な炎症を最小限に抑えて獲得免疫応答の増強を促進する有用なアジュバントの開発につながることが期待される。
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| Causes of Carryover |
当初の予定よりも消耗品等が安く購入出来たため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
試薬購入などの物品費として使用する。
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Research Products
(32 results)
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[Journal Article] Identification of pathogenic cardiac CD11c+ macrophages in Nod1-mediated acute coronary arteritis.2015
Author(s)
Motomura Y, Kanno S, Asano K, Tanaka M, Hasegawa Y, Katagiri H, Saito T, Hara H, Nishio H, Hara T, Yamasaki S.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
Peer Reviewed
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[Journal Article] The C-type lectin receptor CLECSF8/CLEC4D is a key component of anti-mycobacterial immunity.2015
Author(s)
Wilson GJ, Marakalala MJ, Hoving JC, van Laarhoven A, Drummond RA, Kerscher B, Keeton R, van de Vosse E, Ottenhoff TH, Plantinga TS, Alisjahbana B, Govender D, Besra GS, Netea MG, Reid DM, Willment JA, Jacobs M, Yamasaki S, van Crevel R, Brown GD.
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Journal Title
Cell Host Microbe
Volume: 17
Pages: 252-259
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Activation of an innate immune receptor, Nod1, accelerates atherogenesis in Apoe-/- mice.2015
Author(s)
Kanno S, Nishio H, Tanaka T, Motomura Y, Murata K, Ihara K, Onimaru M, Yamasaki S, Kono H, Sueishi K, Hara T.
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Journal Title
J Immunol
Volume: 194
Pages: 773-780
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dectin-2 deficiency promotes Th2 response and mucin production in the lungs after pulmonary infection with Cryptococcus neoformans.2015
Author(s)
Nakamura Y, Sato K, Yamamoto H, Matsumura K, Matsumoto I, Nomura T, Miyasaka T, Ishii K, Kanno E, Tachi M, Yamasaki S, Saijo S, Iwakura Y, Kawakami K.
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Journal Title
Infect Immun
Volume: 83
Pages: 671-681
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Macrophage-inducible C-type lectin Mincle-expressing dendritic cells contribute to control of splenic Mycobacterium bovis BCG infection in mice.2015
Author(s)
Behler F, Maus R, Bohling J, Knippenberg S, Kirchhof G, Nagata M, Jonigk D, Izykowski N, Mägel L, Welte T, Yamasaki S, Maus UA.
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Journal Title
Infect Immun.
Volume: 83
Pages: 184-196
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Macrophage-inducible C-type lectin underlies obesity-induced adipose tissue fibrosis.2014
Author(s)
Tanaka M, Ikeda K, Suganami T, Komiya C, Ochi K, Shirakawa I, Hamaguchi M, Nishimura S, Manabe I, Matsuda T, Kimura K, Inoue H, Inagaki Y, Aoe S, Yamasaki S, Ogawa Y.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 5
Pages: 4982
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dectin-2 is a direct receptor for mannose-capped lipoarabinomannan of mycobacteria.2014
Author(s)
Yonekawa A, Saijo S, Hoshino Y, Miyake Y, Ishikawa E, Suzukawa M, Inoue H, Tanaka M, Yoneyama M, Oh-Hora M, Akashi K, Yamasaki S.
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Journal Title
Immunity
Volume: 41
Pages: 402-413
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The tumor necrosis factor alpha-induced protein 3 (TNFAIP3, A20) imposes a brake on antitumor activity of CD8 T cells.2014
Author(s)
Giordano M, Roncagalli R, Bourdely P, Chasson L, Buferne M, Yamasaki S, Beyaert R, van Loo G, Auphan-Anezin N, Schmitt-Verhulst AM, Verdeil G.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 111
Pages: 11115-11120
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Quantitative proteomics analysis of signalosome dynamics in primary T cells identifies the surface receptor CD6 as a Lat adaptor-independent TCR signaling hub2014
Author(s)
Roncagalli R, Hauri S, Fiore F, Liang Y, Chen Z, Sansoni A, Kanduri K, Joly R, Malzac A, Lähdesmäki H, Lahesmaa R, Yamasaki S, Saito T, Malissen M, Aebersold, R, Gstaiger M, Malissen B.
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Journal Title
Nat Immunol.
Volume: 15
Pages: 384-392
DOI
Peer Reviewed
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