2015 Fiscal Year Annual Research Report
心筋の機能維持・代謝制御とその破綻に関わる転写・エピジェネティック制御機構の解明
| Project/Area Number |
26293187
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
桑原 宏一郎 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30402887)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木下 秀之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30467477)
中川 靖章 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70452357)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | 遺伝子 / シグナル経路 / 循環器 / 分子心臓病学 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本申請研究では、不全心において特徴的に認められる遺伝子発現変化に関わる転写・エピジェネティック調節経路の解明を通した慢性心不全の分子病態解明と、それに基づく新規治療標的・戦略の同定・構築をめざし、これまで申請者が明らかにしてきた病的心筋リモデリングに関わる転写調節経路について解析を行う。本年度は昨年度から引き続き具体的に以下のような研究を行った。1), 心筋特異的NRSFコンディショナルノックアウトマウス(CKO)の表現系解析及びその分子機構解明。昨年度までの研究で心筋特異的NRSFノックアウトマウスおよび優性抑制変異NRSF心筋特異的過剰発現マウス(dnNRSF-Tg)の心機能低下にGaphaOタンパクをコードするGNAO1遺伝子の発現亢進の関与を見出し、上記2系統のマウスとGNAO1ノックアウトマウスの交配を行い、その表現型を解析した。現在までのプレリミナリーなデータではGNAO1ヘテロノックアウトにより上記2系統マウスの心機能が改善する結果が得られており、現在その詳細な分子機構の解析を行っている。2)Rho依存性転写活性化因子MRTF-Aの病的心筋リモデリングにおける意義の解析とそれに基づく新規心不全予防・治療薬開発。より選択性の高く、オフターゲット効果の少ないMRTF-A阻害薬開発を共同研究で進めると同時に、心不全マウスであるdnNRSF-TgとMRTF-Aノックアウトマウスとの交配を開始し、解析を開始した。3)新規心不全治療標的としてのTRPC6/3イオンチャネルの意義の解明。 TRPC阻害薬を心不全モデルマウスであるdnNRSF-Tgに投与し、その心機能が改善される結果をプレリミナリーに得、その解析を継続している。またTRPC3/6ダブルノックアウトマウスとdnNRSF-Tgとの交配を行い、現在その表現型解析を行っている。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度の研究成果を継続、発展させ、NRSFエピジェネティクス経路の下流標的としてのGNAO1の可能性を見出し、そのノックアウトマウスも使用して興味深い結果を得て研究を継続している。またその他の経路に関しても複数系統のノックアウトマウスの開発に成功し、また一部は心臓病モデルに対する阻害薬投与も行い、それら解析を行っており、今後のさらなる解析結果の蓄積に興味がもたれる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
研究はおおむね順調に進捗しており本年度も複数の遺伝子改変動物を用いて精力的に研究を推進したい。具体的には特に以下の項目を中心に研究を継続、展開したい。1), 心筋特異的NRSFコンディショナルノックアウトマウス(CKO)の表現系解析及びその分子機構解明。NRSFエピジェネティクス経路下流標的におけるGNAO1の関与に関する解析をそのノックアウトマウスおよび阻害薬を用いてさらに詳細を検討する。また、 NRSF CKOを用いて、おこなったマイクロアレイ解析などのエピゲノム解析法結果からさらなる下流標的の同定を試みる。2)心不全マウスであるdnNRSF-TgとMRTF-Aノックアウトマウスとの交配を継続し、その解析を行う。3) TRPC3/6ダブルノックアウトマウスとdnNRSF-Tgとの交配を継続し、その表現型解析を行う。4)心筋特異的薬剤誘導性HDAC1/2ダブルコンディショナルノックアウトマウス(CKO)の解析。HDAC1/2の成獣マウス心筋におけるダブルCKOを作成しており、その表現形質及びそこに関わる転写・エピゲノム制御機構を解析する。5) LSD1 およびG9aコンディショナルノックアウトマウス(CKO)の解析。LSD1 floxマウスおよびG9a floxマウスとalphaMHC-creとの交配によるそれぞれの遺伝子の心臓特異的cKOの作成を行っており、その解析を行う。
|
-
-
[Journal Article] The renin-angiotensin system promotes arrhythmogenic substrates and lethal arrhythmias in mice with non-ischemic cardiomyopathy2016
Author(s)
Yamada C, Kuwahara K, Yamazaki M, Nakagawa Y, Nishikimi T, Kinoshita H, Kuwabara Y, Minami T, Yamada Y, Junko Shibata J, Nakao K, Cho K, Arai Y, Honjo H, Kamiya K, Nakao K and Kimura T
-
Journal Title
Cardiovasc Res
Volume: 109
Pages: 162-73
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
-
-
[Journal Article] Pro-B-type natriuretic peptide is cleaved intracellularly: impact of distance between O-glycosylation and cleavage sites2015
Author(s)
Nishikimi T, Nakagawa Y, Minamino N, Ikeda M, Tabei K, Fujishima A, Takayama K, Akimoto K, Yamada C, Nakao K, Minami T, Kuwabara Y, Kinoshita H, Tsutamoto T, Ishimitsu T, Kangawa K, Kuwahara K, Nakao K
-
Journal Title
American Journal of Physiology Regulatory, Integrative and Comparative Physiology
Volume: 309
Pages: R639-649
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
-
[Journal Article] The Local CNP/GC-B system in growth plate is responsible for physiological endochondral bone growth.2015
Author(s)
Nakao K, Osawa K, Yasoda A, Yamanaka S, Fujii T, Kondo E, Koyama N, Kanamoto N, Miura M, Kuwahara K, Akiyama H, Bessho K, Nakao K.
-
Journal Title
Scientific Reports
Volume: 5
Pages: 10554
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
