2016 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanisms underlying heart failure development and progression caused by alteration of cardiac remodeling
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26293190
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
尾池 雄一 熊本大学, 大学院生命科学研究部 (医), 教授 (90312321)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 心不全 / エネルギー代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの研究成果として、加齢や高血圧などの圧負荷によるストレスにより心筋細胞におけるANGPTL2発現が誘導され、その結果、心筋細胞におけるAkt-SERCA2a経路を介した細胞内カルシウム濃度調節機能および心筋エネルギー代謝の減弱による心収縮力低下が引き起こされ、心不全病態の進展につながることを明らかにした。Angptl2 KOマウスの心臓では、生理的心筋リモデリングを生じ、圧負荷による心不全病態の発症に対して抵抗性を示すことから、心筋細胞におけるANGPTL2発現誘導の抑制が心不全病態に対する新規治療法になると考えられた。そこで、免疫反応を起こしにくく心筋への感染指向性を持つアデノ随伴ウイルス（AAV6）を用い、心筋特異的にANGPTL2に対するshRNAを発現させ、ANGPTL2発現を抑制する遺伝子治療法を開発した。圧負荷による心不全モデルマウスに経静脈的に組換えAAV6ベクターを投与したところ、対照群に比べ心筋組織におけるANGPTL2発現減少、Akt-SERCA2a経路およびエネルギー代謝経路の活性化を認め、有意に心機能低下を抑制することに成功した。本年度においては、全身でのAngptl2 KOマウスと同様に、心筋特異的Angptl2 KOマウスが、圧負荷による心不全病態発症に対して抵抗性を示すことから、心筋細胞におけるANGPTL2発現抑制が心保護作用をもたらすことが確認された。さらに、ヒトiPS細胞から分化誘導した心筋細胞においても、ANGPTL2ノックダウンによってAkt-SERCA2a経路やエネルギー代謝経路が活性化することを見出した。以上より、心筋細胞におけるANGPTL2発現抑制を標的とした遺伝子治療がヒトにおいても心不全に対する新規治療戦略となる可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(13 results)
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[Journal Article] ANGPTL2 activity in cardiac pathologies accelerates heart failure by perturbing cardiac function and energy metabolism.2016
Author(s)
Tian Z, Miyata k, Kadomatsu T, Horiguchi H, Fukushima H, Tohyama S, Ujihara Y, Okumura T, Yamaguchi S, Zhao J, Endo M, Morinaga J, Sato M, Sugizaki T, Zhu S, Terada K, Sakaguchi H, Komohara Y, Takeya M, Takeda N, Araki K, Manabe I, Fukuda K, Otsu K, Wada J, Murohara T, Mohri S, Yamashita JK, Sano M & Oike Y
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 7
Pages: 13016
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Interstitial pneumonia induced by bleomycin treatment is exacerbated in Angptl2-deficient mice2016
Author(s)
Motokawa I, Endo M, Terada K, Horiguchi H, Miyata K, Kadomatsu T, Morinaga J, Sugizaki T, Ito T, Araki K, Morioka MS, Manabe I, Samukawa T, Watanabe M, Inoue H & Oike Y
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Journal Title
The American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology
Volume: 311
Pages: L704-713
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Mice deficient in Angptl2 show increased susceptibility to bacterial infection due to attenuated macrophage activity.2016
Author(s)
Yugami M, Odagiri H, Endo M, Tsutsuki H, Fujii S, Kadomatsu T, Masuda T, Miyata K, Terada K, Tanoue H, Ito H, Morinaga J, Horiguchi H, Sugizaki T, Akaike T, Gotoh T, Takai T, Sawa T, Mizuta H & Oike Y
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 291
Pages: 18843-18852
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Serum angiopoietin-like protein 2 (ANGPTL2) is a novel risk factor for cardiovascular disease in the community: the Hisayama Study.2016
Author(s)
Hata J, Mukai N, Nagata M, Ohara T, Yoshida D, Kishimoto H, Shibata M, Hirakawa Y, Endo M, Ago T, Kitazono T, Oike Y, Kiyohara Y & Ninomiya T
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Journal Title
Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology
Volume: 36
Pages: 1686-1691
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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