運動ニューロン疾患における神経・筋システム変性の分子病態解明と治療法開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293206
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315) ; 近藤 直英 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (20725527) ; 佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (90710103)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 運動ニューロン / 骨格筋 / 神経変性疾患 / シグナル

Outline of Annual Research Achievements

球脊髄性筋萎縮症（SBMA）はアンドロゲン受容体遺伝子のCAGリピート延長により下位運動ニューロン変性をきたす神経変性疾患であるが、近年その病態に骨格筋の変性が重要な役割を果たしていることが報告されている。SBMAのモデルマウスであるAR-97Qマウスでは、脊髄・骨格筋の双方において、ミトコンドリアの機能維持に必要なperoxisome proliferator-activated receptor-gamma（PPARgamma）の発現が低下しており、培養細胞を用いた検討によりニューロン・骨格筋の双方においてミトコンドリアの機能異常が示唆された。そこで、PPARgammaアゴニストであるpioglitazone（PG）を経口投与したところ、AR-97Qマウスの病態進行は、体重、rotarod、握力、生存率の全てのパラメーターにおいてPG投与により有意に改善し、運動ニューロンや骨格筋の萎縮が抑制された。SBMAモデルマウスでは野生型マウスと比較して、ミトコンドリア機能低下に加え、酸化ストレスの上昇、運動ニューロンや骨格筋におけるNFkBシグナルの活性化、グリア細胞機能の変化がみとめられたが、これらの分子変化はPG投与により改善した。また、SBMAにおける運動ニューロン変性が骨格筋変性に与える影響を明らかにするため、変異アンドロゲン受容体遺伝子に対するアンチセンスオリゴをSBMAモデルマウスの脳室内に投与したところ、脊髄における変異アンドロゲン受容体の発現が低下し、運動ニューロン変性が改善するとともに、神経筋接合部における脱神経の改善と骨格筋のサイズの改善を認めた。このことから、運動ニューロン変性の改善が骨格筋変性を抑制する可能性が示された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

球脊髄性筋萎縮症における運動ニューロン変性と骨格筋変性に共通する分子としてPPARgammaを同定した。また、運動ニューロン変性の改善が骨格筋変性の改善に繋がることについても、アンチセンスオリゴの中枢神経内投与を用いて明らかにできた。

Strategy for Future Research Activity

今後、筋萎縮性側索硬化症についても同様の解析を行う。また、運動ニューロン・骨格筋のシステム変性に寄与する分子シグナルの異常について経時的解析を行い、症状の発症前からの経過を明らかにするとともに、治療介入についても検討する予定である。

Causes of Carryover

1月以降に使用した動物実験施設使用料の支払いが平成27年度になる。

Expenditure Plan for Carryover Budget

本年度より翌年度にかけて予定している実験動物関連への支払いに充当する。

Research Products

• [Journal Article] Pioglitazone suppresses neuronal and muscular degeneration caused by polyglutamine-expanded androgen receptors. (2015)
  • Author(s): Iida M, Katsuno M, Nakatsuji H, Adachi H, Kondo N, Miyazaki Y, Tohnai G, Ikenaka K, Watanabe H, Yamamoto M, Kishida K, Sobue G.
  • Journal Title: Hum Mol Genet. Volume: 24 Pages: 314-329
  • DOI: doi: 10.1093/hmg/ddu445.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Paeoniflorin eliminates a mutant AR via NF-YA-dependent proteolysis in spinal and bulbar muscular atrophy. (2014)
  • Author(s): Tohnai G, Adachi H, Katsuno M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Nakatsuji H, Qiang Q, Ding Y, Watanabe H, Yamamoto M, Ohtsuka K, Sobue G
  • Journal Title: Hum Mol Genet. Volume: 23 Pages: 3552-3565
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu066
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lower motor neuron involvement in TAR DNA-binding protein of 43 kDa-related frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. (2014)
  • Author(s): Riku Y, Watanabe H, Yoshida M, Tatsumi S, Mimuro M, Iwasaki Y, Katsuno M, Iguchi Y, Masuda M, Senda J, Ishigaki S, Udagawa T, Sobue G
  • Journal Title: JAMA Neurol. Volume: 71 Pages: 172-179
  • DOI: 10.1001/jamaneurol.2013.5489
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Brugada syndrome in spinal and bulbar muscular atrophy. (2014)
  • Author(s): Araki A, Katsuno M, Suzuki K, Banno H, Suga N, Hashizume A, Mano T, Hijikata Y, Nakatsuji H, Watanabe H, Yamamoto M, Makiyama T, Ohno S, Fukuyama M, Morimoto S, Horie M, Sobue G
  • Journal Title: Neurology. Volume: 82 Pages: 1813-1821
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000434
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Anti-androgen flutamide protects male mice from androgen-dependent toxicity in three models of spinal bulbar muscular atrophy. (2014)
  • Author(s): Renier KJ, Troxell-Smith SM, Johansen JA, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Chua JP, Sun Kim H, Lieberman AP, Breedlove SM, Jordan CL
  • Journal Title: Endocrinology. Volume: 155 Pages: 2624-2634
  • DOI: 10.1210/en.2013-1756
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Schwann cell involvement in the peripheral neuropathy of spinocerebellar ataxia type 3. (2014)
  • Author(s): Suga N, Katsuno M, Koike H, Banno H, Suzuki K, Hashizume A, Mano T, Iijima M, Kawagashira Y, Hirayama M, Nakamura T, Watanabe H, Tanaka F, Sobue G
  • Journal Title: Neuropathol Appl Neurobiol. Volume: 40 Pages: 628-639
  • DOI: 10.1111/nan.12055
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] The involvement of glial cells in FUS-related ALS/FTLD pathophysiology -FUS knock-down glial cells have a neuro-protective effect. (2014)
  • Author(s): Fujioka Y, Ishigaki S, Shiromizu T,, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Ikenaka K, Katsuno M, Tomonaga T, Sobue G
  • Organizer: Neuroscience 2014
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] Androgen-dependent deficits in muscle-derived BDNF correlate with motor dysfunction in two mouse models of spinal bulbar muscular atrophy. (2014)
  • Author(s): Halievski K, Xu Y, Henley CL, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Breedlove S, Jordan CL
  • Organizer: Neuroscience 2014
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] SBMA motor dysfunction may be due to failed neuromuscular transmission. (2014)
  • Author(s): Xu, Atchison W, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Breedlove S, Jordan CL
  • Organizer: Neuroscience 2014
  • Place of Presentation: Washington DC, USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] The blood-spinal cord barrier is temporarily impaired in TDP-43 conditional knockout mice. (2014)
  • Author(s): Sasaki S, Iguchi Y, Katsuno M, Sobue G.
  • Organizer: The 13th International Congress on Neuromuscular Diseases.
  • Place of Presentation: Nice, France
  • Year and Date: 2014-07-05 – 2014-07-10