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2015 Fiscal Year Annual Research Report

ゲノム解析に基づく性成熟疾患・性分化疾患の発症機序の解明

Research Project

Project/Area Number 26293224
Research InstitutionNational Center for Child Health and Development

Principal Investigator

深見 真紀  国立研究開発法人国立成育医療研究センター, その他部局等, 部長 (40265872)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小島 祥敬  福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60305539)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords遺伝子 / 生殖内分泌 / 疾患
Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、患者のゲノム解析に基づき、ヒト性成熟疾患・性分化疾患の発症メカニズムを解明することである。ヒト性成熟と性分化には多数の遺伝子と環境要因が作用すると推測されるが、本症患者の中で既知遺伝子変異が同定される症例は半数以下である。本研究では、網羅的遺伝子変異解析や遺伝子機能解析、バイオインフォマティックス解析などにより新規遺伝学的異常の解明を目指す。
平成26年度は、先行研究で集積した数百例の臨床サンプルを対象に、次世代シークエンサーを用いた既知疾患責任遺伝子と候補遺伝子の網羅的変異スクリーニング、アレイcomparative genomic hybridizationを用いた全ゲノムコピー数解析、バイロシークエンスを用いた包括的メチル化解析やマイクロサテライト解析などを行った。平成27年度は、上記の成果をもとに、疾患発症責任遺伝子や候補遺伝子の同定、ゲノム構造異常の解明を行った。最終年度は、これまでの成果を発展させ、性成熟疾患・性分化疾患の新たな成立機序を解明する。とくに、平成27年度に同定された性分化疾患責任候補遺伝子のin vitro機能解析やin silico機能予測、および、ゲノム微細構造異常に起因する疾患発症メカニズムの解明などを推進する。また、論文や学会発表などで研究成果に関する情報発信を行う。本研究のよって得られる知見は、性成熟疾患・性分化疾患患者の診療に役立ち、普遍的な遺伝子発現制御メカニズムおよび遺伝子―環境因子相互作用の理解につながると期待される。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画通りの進展が認められた。これまでの代表的成果は下記のとおりである。[1]明らかなcampomelic dysplasia骨変形を伴わない46,XY 性分化疾患患者3例においてSOX9遺伝子ミスセンス変異と遺伝子上流微小欠失を同定し、SOX9異常症の新たな表現型を明らかとした。また、SOX9の精巣特異的遠位エンハンサーのゲノム上の位置を限局化した。[2] SOX10遺伝子異常症患者の遺伝学的および臨床解析に基づき、本症の主病変が視床下部であること、本症が優勢阻害効果でなく半量不全によって発症すること、SOX10変異が明らかなWaardenburg徴候を伴わないゴナドトロピン欠損症の原因となることを明らかとした。[3] 非症候性尿道下裂患者におけるゲノムコピー数解析を行い、本症発症におけるY染色体微細構造多型の寄与は限定的であることを明確とした。[4]正常月経周期を認める女性において新規男性ホルモン産生経路backdoor pathway由来代謝産物の定量を行い、この経路が男性ホルモンの供給源として機能していることを明確とした。[5] 先天奇形を伴う46,XY 性成熟疾患患者1例において4番、7番、X染色体の複雑構造異常を同定し、これらの染色体上に疾患関連遺伝子が存在する可能性を見出した。

Strategy for Future Research Activity

研究計画の変更はない。
平成28年度は、初年度と平成27年度の成果を発展させ、ヒト性成熟疾患・性分化疾患の新たな発症機序の解明を目指す。例えばわれわれは、これまでに遺伝的女性において精巣形成を招く新規遺伝子変異を同定している。本遺伝子変異は、未分化性腺におけるNR0A1シグナルの異常を介して卵巣の精巣化を招く可能性がある。今後、細胞実験などによってこのメカニズムの解明を行う。またわれわれは平成27年度において、正常女性でbackdoor pathwayが機能していることを見出した。平成28年度は、この経路の疾患への関与について検討する。最終的にこれまでの成果をまとめ、ヒトの性成熟と性分化の制御に関与する新規因子と遺伝子ネットワークの解明を目指す。さらに研究成果を論文、学会発表などによって広く情報発信する。

Causes of Carryover

3月に行った外注検査の支払いが4月以降になったため、次年度使用額が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

外注検査の結果が届き次第、支払いを行う予定である。

  • Research Products

    (14 results)

All 2016 2015 Other

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 5 results) Presentation (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Endocrinopathies in a Boy with Cryptic Copy-number Variations on 4q, 7q, and Xp2016

    • Author(s)
      Okuno M, Ogata T, Nakabayashi K, Urakami T, Fukami M, Nagasaki K.
    • Journal Title

      Hum Genome Variat

      Volume: 未定 Pages: 未定

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Copy-Number Variations of the Azoospermia Factor Region or SRY Are Not Associated with the Risk of Hypospadias2016

    • Author(s)
      Kon M, Saito K, Mitsui T, Miyado M, Igarashi M, Moriya K, Nonomura K, Shinohara N, Ogata T, Fukami M
    • Journal Title

      Sex Dev

      Volume: 未定 Pages: 未定

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Steroidogenic pathways involved in androgen biosynthesis in eumenorrheic women and patients with polycystic ovary syndrome2016

    • Author(s)
      Saito K, Matsuzaki T, Iwasa T, Miyado M, Saito H, Hasegawa T, Homma K, Inoue E, Miyashiro Y, Kubota T, Irahara M, Ogata T, Fukami M
    • Journal Title

      J Steroid Biochem Mol Biol

      Volume: 158 Pages: 31-37

    • DOI

      10.1016/j.jsbmb.2016.02.010

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Loss-of-Function SOX10 Mutation in a Patient with Kallmann Syndrome, Hearing Loss, and Iris Hypopigmentation2015

    • Author(s)
      Suzuki E, Izumi Y, Chiba Y, Horikawa R, Matsubara Y, Tanaka M, Ogata T, Fukami M, Naiki Y
    • Journal Title

      Horm Res Pediatr

      Volume: 84 Pages: 212-216

    • DOI

      10.1159/000436965.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Testicular Dysgenesis/Regression without Campomelic Dysplasia in Patients Carrying Missense Mutations and Upstream Deletion of SOX92015

    • Author(s)
      Katoh-Fukui Y, Igarashi M, Nagasaki K, Horikawa R, Nagai T, Tsuchiya T, Suzuki E, Miyado M, Hata K, Nakabayashi K, Hayashi K, Matsubara Y, Baba T, Morohashi K, Igarashi A, Ogata T, Takada S, Fukami M
    • Journal Title

      Mol Genet Genom Med

      Volume: 3 Pages: 550-557

    • DOI

      10.1002/mgg3.165

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] 性分化疾患2015

    • Author(s)
      深見真紀
    • Organizer
      第49回日本小児内分泌学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-10-09
    • Invited
  • [Presentation] 難聴と虹彩色素脱出を伴うKallmann症候群患者におけるSOX10機能喪失変異の同定2015

    • Author(s)
      鈴木江莉奈、泉陽子、千葉悠太、堀川玲子、内木康博、緒方勤、深見真紀
    • Organizer
      第49回日本小児内分泌学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-10-08
  • [Presentation] 性分化疾患の遺伝子診断と遺伝カウンセリング2015

    • Author(s)
      深見真紀
    • Organizer
      第68回福井臨床遺伝研究会
    • Place of Presentation
      福井
    • Year and Date
      2015-07-27
    • Invited
  • [Presentation] 性分化疾患の遺伝子診断2015

    • Author(s)
      深見真紀
    • Organizer
      第88回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-04-25
    • Invited
  • [Presentation] ヒト性分化疾患の網羅的遺伝子変異解析2015

    • Author(s)
      五十嵐麻希、今雅史、泉陽子、福井由宇子、鈴木江莉奈、和田友香、宮戸真美、緒方勤、深見真紀
    • Organizer
      第88回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-04-25
  • [Presentation] FGFR1 変異が同定された裂手裂足症に低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を伴う3例2015

    • Author(s)
      大高幸之助、矢ケ崎英晃、三好達也、長谷川行洋、長谷川奉延、三好秀明、渥美達也、瀬尾美鈴、佐藤直子、深見真紀、緒方勤
    • Organizer
      第88回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-04-24
  • [Presentation] Systematic mutation analysis of patients with disorders of sex development2015

    • Author(s)
      Igarashi M, Izumi Y, Kon M, Kato-Fukui Y, Suzuki E, Wada Y, Miyado M, Ogata T, Fukami M
    • Organizer
      Seventh international symposium in the biology of vertebrate sex determination
    • Place of Presentation
      Hawai
    • Year and Date
      2015-04-15
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 研究開発法人国立成育医療研究センター分子内分泌研究部

    • URL

      http://nrichd.ncchd.go.jp/endocrinology/

  • [Remarks] 国立研究開発法人国立成育医療研究センター

    • URL

      http://www.ncchd.go.jp/

URL: 

Published: 2017-01-06  

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