2015 Fiscal Year Annual Research Report
RAS/MAPK症候群の原因・病態の解明とその治療戦略
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26293241
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
青木 洋子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80332500)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松原 洋一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 研究所, 研究所長 (00209602)
新堀 哲也 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40436134)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ヌーナン症候群 / RAS / 肥大型心筋症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）新規原因遺伝子RIT1変異患者の臨床像の確立：RIT1遺伝子変異陽性者の詳細な臨床症状の検討を行なった。これまでの遺伝子診断で変異が同定されなかった患者186人についてRIT1遺伝子解析を行ったところ14人に７種類のミスセンス変異が同定された。そのうちp.A77S変異とp.A77Tはこれまでに報告の無い新規の変異だった。RIT1陽性患者の臨床症状の詳細を検討したところ、RIT1陽性患者では胎児水腫・胸水などリンパ形成不全の頻度が高いことが明らかになった。またこれまでに論文として報告されているPTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, RIT1変異を持つヌーナン症候群患者の臨床症状を比較したいところ、RIT1変異陽性患者はRAF1遺伝子変異陽性患者と同様、肥大型心筋症の頻度が高いことが明らかになった。肺動脈弁狭窄、心房・心室壁中隔欠損の頻度はRIT1陽性患者が最も高かった。しかしながら低身長、知的障害の頻度は低いことが明らかになった。遺伝子解析と詳細な臨床症状検討により、遺伝子特異的な臨床症状が明らかになり、起こりうる合併症の予測や今後の治療方針の決定に貢献すると考えられる。
２）RIT1変異蛋白が活性化する下流のシグナル同定：今回同定した変異と以前の論文で解析していない変異全６種を細胞に発現させ下流のELK転写活性を調べたところ、正常RIT1に比べてELK転写活性を上昇させることがわかった。c-jun転写活性も弱いながら活性化した。
３）モデルマウスの作製：BRAF遺伝子ノックインマウスはC57black/6の遺伝的背景では胎生致死であるが、MEK阻害剤投与により生まれてきたマウスをICR系統へ交配したところ、ICR系統では継代ができ成獣まで生存することが明らかになった。ICRマウスは骨格の異常、成長障害などを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今回はヌーナン症候群における原因遺伝子毎の詳細な文献的考察を行い、その遺伝子・臨床症状連関を明らかにした。最初に考えていたよりもRIT1遺伝子変異陽性患者はヌーナン症候群の中で頻度が高く、PTPN11、SOS1、RAF1についで3～4番目に頻度が高いことが明らかになった。詳細な臨床症状を聴取しその臨床症状を検討したところ、胎児水腫や胸水などリンパ管形成異常の頻度が高いことや肥大型心筋症の頻度が多いことが明らかになった。今後ヌーナン症候群において遺伝子特異的な症状が明らかになることにより、起こりうる合併症の予測や今後の治療方針の決定に貢献すると考えられる。機能解析を行い、ヌーナン症候群で同定された変異が機能獲得性変異であることも報告した。
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| Strategy for Future Research Activity |
RIT1 GTPaseは未だにその機能が明らかではない。今回は、RIT1遺伝子変異を細胞培養系に導入してELK転写活性が上昇することが明らかになったが、RIT1の心臓における機能や、他のRASとの機能の違いなどは明らかではない。細胞培養系でその下流の分子やシグナル伝達を明らかにするとともに、その遺伝子発現部位や、in vivoにおける機能を解析していく必要があると考えられた。
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| Causes of Carryover |
検体の収集はおこなったものの解析が未実施のものがあり、その分の解析を次年度に行うため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成27年度に収集した検体の解析を平成28年度に行う。
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[Journal Article] Spectrum of mutations and genotype-phenotype analysis in Noonan syndrome patients with RIT1 mutations.2016
Author(s)
Yaoita M, Niihori T, Mizuno S, Okamoto N, Hayashi S, Watanabe A, Yokozawa M, Suzumura H, Nakahara A, Nakano Y, Hokosaki T, Ohmori A, Sawada H, Migita O, Mima A, Lapunzina P, Santos-Simarro F, Garcia-Minaur S, Ogata T, Kawame H, Kurosawa K, Ohashi H, Inoue S, Matsubara Y, Kure S, Aoki Y.
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Journal Title
Hum Genet.
Volume: 135(2)
Pages: 209-222
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Adult mice expressing a Braf Q241R mutation on an ICR/CD-1 background exhibit a cardio-facio-cutaneous syndrome phenotype.2015
Author(s)
Moriya M, Inoue SI, Miyagawa-Tomita S, Nakashima Y, Oba D, Niihori T, Hashi M, Ohnishi H, Kure S, Matsubara Y, Aoki Y.
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Journal Title
Hum Mol Genet.
Volume: 24(25)
Pages: 7349-7360
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] 遺伝病と血液疾患2015
Author(s)
青木洋子
Organizer
第77回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
金沢（ホテル金沢）
Year and Date
2015-10-16 – 2015-10-18
Invited
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