2015 Fiscal Year Annual Research Report
小児固形腫瘍の転移・再発を制御するクローン進化の時空的かつ網羅的ゲノム解析
Project/Area Number |
26293242
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
滝田 順子 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (00359621)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
加藤 元博 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 小児がんセンター 移植・細胞治療科, 医長 (40708690)
安戸 裕貴 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (70422285)
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Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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Keywords | 小児難治性腫瘍 / 神経芽腫 / 膵芽腫 / クローン進化 |
Outline of Annual Research Achievements |
難治性小児がんの新規治療標的を同定するために、次世代シークエンサー、高密度マイクロアレイといった革新的ゲノム解析技術を用いて、小児固形腫瘍の初発、転移、再発腫瘍のクローン進化を細胞レベルで経時的かつ網羅的に解析し、再発や転移を規定する分子病態の解明を試みる。本年度は、再発を繰り返す膵芽腫例の初発、転移巣、再発腫瘍から採取したマルチサンプリング検体を用いて、エクソーム解析、SNPアレイ解析を行った。肝転移巣検体については、計6か所の部位につき組織を採取し、それぞれのゲノム解析を行った。その結果、すべての腫瘍検体ではベータカテニンの変異と11pの片親ダイソミ―(UPD)が検出されたが、初発腫瘍と転移、再発腫瘍で重複する遺伝子変異、ゲノム変異は検出されなかった。転移、再発腫瘍では、初発時のmajor cloneに新たな付加異常が加わったクローンが大半を占めていた。従って、膵芽腫の発症にはベータカテニンの変異と11pのUPDが、最も重要な異常であり、その進展には、複数の異なる付加的なイベントが関与する可能性が示唆された。転移、再発腫瘍に検出された変異の中に有意なドライバー変異は見出されなかったことから、多数の遺伝子変異の蓄積による個々の細胞の生理機能の破綻が、悪性化に関与しているメカニズムが推測された。さらにトランスクリプト―ム解析、メチル化解析あるいは全ゲノム解析を行って、クローン進化の病態を解明する必要がある。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
固形腫瘍における単一細胞からのゲノム抽出は、技術的に困難であり、正確な評価が行えなかったが、単一細胞から100-1000個程度の細胞集団の解析を行う方針としたところ、順調に解析が進展した。また、次世代シークエンサーを用いたエクソーム解析、deep sequencingによりクローン進化の評価法も確立した。
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Strategy for Future Research Activity |
さらに症例やがん種を増やして、クローン進化の解明を試みる。さまざまなコンディションの腫瘍検体を解析することにより、安定した手法の確立を目指す。また、抽出したDNAを用いたSNPアレイも行って、ゲノムコピー数の網羅的解析が可能か否かの検証を行う。条件検討により手法を確立し、多数検体の解析が可能なシステムを構築する。また、平行して、初発、転移巣、再発腫瘍のトランスクリプト―ム解析、メチル化解析も行い、腫瘍細胞のもつクローンの集団進化のエピゲノム異常の検討も進める。解析腫瘍としては、神経芽腫、肝芽腫、膵芽腫を予定している。
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Causes of Carryover |
研究解析に時間がかかり、消耗品購入が遅れたため、次年度に経費を繰り越した。
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Expenditure Plan for Carryover Budget |
全額消耗品で支出予定
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Research Products
(50 results)
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[Journal Article] Recurrent DUX4 fusions in B cell acute lymphoblastic leukemia of adolescents and young adults.2016
Author(s)
Yasuda T, Tsuzuki S, Kawazu M, Hayakawa F, Kojima S, Ueno T, Imoto N, Kohsaka S, Kunita A, Doi K, Sakura T, Yujiri T, Kondo E, Fujimaki K, Ueda Y, Aoyama Y, Ohtake S, Takita J, Sai E, Taniwaki M, Kurokawa M, Morishita S, Fukayama M, Kiyoi H, Miyazaki Y, Naoe T, Mano H.
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Journal Title
Nat Genet.
Volume: 48
Pages: 569-574
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Molecular genetic and cytogenetic analysis of a primary cutaneous CD8-positive aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma.2016
Author(s)
Kato K, Oh Y, Takita J, Gunji Y, Kobayashi C, Yoshimi A, Nakao T, Noma M, Koike K, Morimoto A, Iijima S, Hojo H, Tsuchida M.
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Journal Title
Int J Hematol.
Volume: 103
Pages: 196-201
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Adults with germline CBL mutation complicated with juvenile myelomonocytic leukemia at infancy.2016
Author(s)
Muraoka M, Okuma, C, Kanamitsu K, Ishida H, Kanazawa Y, Washino K, Seki M, Kato M, Takita J, Sato Y, Ogawa S, Tsukahara H, and Oda M.
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Journal Title
J Hum Genet
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] ALKR1275Q perturbs extracellular matrix, enhances cell invasion, and leads to the development of neuroblastoma in cooperation with MYCN.2016
Author(s)
Ueda T, Nakata Y, Yamasaki N, Oda H, Sentani K, Kanai A, Onishi N, Ikeda K, Sera Y, Honda Z, Tanaka K, Sata M, Ogawa S, Yasui W, Saya H, Takita J, and Honda H.
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Journal Title
Oncogene
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Genomic analysis of clonal origin of Langerhans cell histiocytosis following acute lymphoblastic leukaemia.2015
Author(s)
Kato M, Seki M, Yoshida K, Sato Y, Oyama R, Arakawa Y, Kishimoto H, Taki T, Akiyama M, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Mitsuiki N, Kajiwara M, Mizutani S, Sanada M, Miyano S, Ogawa S, Koh K, Takita J.
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Journal Title
Br J Haematol.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Integrated genetic and epigenetic analysis defines novel molecular subgroups in rhabdomyosarcoma.2015
Author(s)
Seki M, Nishimura R, Yoshida K, Shimamura T, Shiraishi Y, Sato Y, Kato M, Chiba K, Tanaka H, Hoshino N, Nagae G, Shiozawa Y, Okuno Y, Hosoi H, Tanaka Y, Okita H, Miyachi M, Souzaki R, Taguchi T, Koh K, Hanada R, Kato K, Nomura Y, Akiyama M, Oka A, Igarashi T, Miyano S, Aburatani H, Hayashi Y, Ogawa S, Takita J.
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Journal Title
Nat. Commun.
Volume: 3;6
Pages: 7557
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Comparison of chemotherapeutic agents as a myeloablative conditioning with TBI for pediatric ALL: a study from the pediatric ALL working group of the JSHCT.2015
Author(s)
Kato M, Ishida H, Koh K, Inagaki J, Kato K, Goto H, Kaneko T, Cho Y, Hashii Y, Kurosawa H, Takita J, Hamamoto K, Inoue M, Sawada A, Suzuki R, Kato K.
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Journal Title
Pediatr Blood Cancer.
Volume: 62
Pages: 1844-50
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Upregulation of MAPK negative feedback regulators and RET in mutant ALK neuroblastoma: implications for targeted treatment.2015
Author(s)
Lambertz I, Kumps C, Claeys S, Lindner S, Beckers A, Janssens E, Carter DR, Cazes A, Cheung BB, De Mariano M, De Bondt A, De Brouwer S, Delattre O, Gibbons J, Janoueix-Lerosey I, Laureys G, Liang C, Marshall GM, Porcu M, Takita J et all.
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Journal Title
Clin Cancer Res.
Volume: 21
Pages: 3327-39
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Aggressive transformation of anaplastic large cell lymphoma with increased number of ALK-translocated chromosomes.2015
Author(s)
Hoshino A, Nomura K, Hamashima T, Isobe T, Seki M, Hiwatari M, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Takita J, Kanegane H.
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Journal Title
Int J Hematol
Volume: 101
Pages: 198-202
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for infant acute lymphoblastic leukaemia with KMT2A (MLL) rearrangements: a retrospective study from the paediatric acute lymphoblastic leukaemia working group of the Japan Society for Haematopoietic Cell Transplantation.2015
Author(s)
Kato M, Hasegawa D, Koh K, Kato K, Takita J, Inagaki J, Yabe H, Goto H, Adachi S, Hayakawa A, Takeshita Y, Sawada A, Atsuta Y, Kato K.
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Journal Title
Br J Haematol.
Volume: 168
Pages: 564-70
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Early use of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for infants with MLL gene-rearrangement-positive acute lymphoblastic leukemia.2015
Author(s)
Koh K, Tomizawa D, Moriya Saito A, Watanabe T, Miyamura T, Hirayama M, Takahashi Y, Ogawa A, Kato K, Sugita K, Sato T, Deguchi T, Hayashi Y, Takita J, Takeshita Y, Tsurusawa M, Horibe K, Mizutani S, Ishii E.
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Journal Title
Leukemia.
Volume: 29
Pages: 290-6
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Identification of a homozygous JAK3 V674A mutation caused by acquired uniparental disomy in a relapsed early T-cell precursor ALL patient.2015
Author(s)
Kawashima-Goto S, Imamura T, Seki M, Kato M, Yoshida K, Sugimoto A, Kaneda D, Fujiki A, Miyachi M, Nakatani T, Osone S, Ishida H, Taki T, Takita J, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Hosoi H.
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Journal Title
Int J Hematol.
Volume: 101
Pages: 411-6
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] TAL1 and MYB Abnormalities in Childhood T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia.2015
Author(s)
Seki M, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Kato M, Kimura S, Hanada R, Koh K, Miyano S, Imamura T, Horibeb K, Kiyokawa N, Manabe A, Ohara A, Hayashi Y, Oka A, Ogawa S, Takita J.
Organizer
57th American Society of Hematology Annual Meeting
Place of Presentation
San Diego, U.S.A.
Year and Date
2015-12-05 – 2015-12-08
Int'l Joint Research
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[Presentation] Genetic characterization of ALK positive neuroblastoma using genome-wide analysis combined with immunohistochemistry.2015
Author(s)
Uryu K, Nishimura R, Yoshida K, Seki M, Hoshino N, Kato M, Hiwatari M, Oka A, Hayashi Y, Nakazawa A, Tajiri T, Nakagawara A, Miyano S, Ogawa S, Takita J.
Organizer
第57回日本小児血液・がん学会学術集会
Place of Presentation
甲府富士屋ホテル(甲府、山梨)
Year and Date
2015-11-27 – 2015-11-29
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[Presentation] A comparison of the genetic feature in Down syndrome-ALL and non-Down syndrome-ALL.2015
Author(s)
Uryu K, Yoshida K, Seki M, Hoshino N, Kato M, Hiwatari M, Oka A, Ogawa S, Miyano S, Kikuchi A, Takita J.
Organizer
第57回日本小児血液・がん学会学術集会
Place of Presentation
甲府富士屋ホテル(甲府、山梨)
Year and Date
2015-11-27 – 2015-11-29
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[Presentation] Identification of subgroup of pediatric ALL who can and cannot be cured by short maintenance therapy.2015
Author(s)
Kato M,Manabe A, Ishimaru S, Seki M, Yoshida K, Sato Y, Tomizawa D, Hasegawa D, Inukai T, Arakawa Yi, Aoki T, Okuya M, Kaizu K, Kato K, Taneyama Y, Takita J, Ogawa Si, Koh K, Tsuchida M, Ohara A
Organizer
第57回日本小児血液・がん学会学術集会
Place of Presentation
甲府富士屋ホテル(甲府、山梨)
Year and Date
2015-11-27 – 2015-11-29
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[Presentation] 膵芽腫におけるゲノム異常を特徴付ける11p15.5ヘテロ接合生喪失とCTNNB1体細胞変異.2015
Author(s)
関正史, 磯部知哉, 吉田健一, 白石友一, 千葉健一, 田中洋子, 佐藤悠介, 加藤元博, 井口晶裕, 濱麻人, 宗崎良太, 田口智章, 田中祐吉, 秋山政晴, 藤村純也, 井上彰子, 伊藤剛, 出口隆生, 宮野悟, 小川誠司, 滝田順子.
Organizer
第57回日本小児血液・がん学会学術集会
Place of Presentation
甲府富士屋ホテル(甲府、山梨)
Year and Date
2015-11-27 – 2015-11-29
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[Presentation] 甲状腺濾胞癌の発生を契機に生殖細胞のDICER1遺伝子異常を同定した2症例..2015
Author(s)
吉田美沙, 村岡枝里香, 関正史, 吉田健一, 浜之上聡, 武山絵里子, 田中水緒, 後藤裕明, 宮野悟, 小川誠司, 滝田順子, 田中祐吉.
Organizer
第57回日本小児血液・がん学会学術集会
Place of Presentation
甲府富士屋ホテル(甲府、山梨)
Year and Date
2015-11-27 – 2015-11-29
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[Presentation] Whole exome and transcriptome analyses in pediatric T-cell acute lymp hoblastic leukemia.2015
Author(s)
Seki M, Yoshida K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Kato M, Imamura T, Hanada R, Miyano S, Hayashi Y, Ogawa S, Takita J.
Organizer
第77回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
ANAクラウンプラザホテル金沢(金沢、石川)
Year and Date
2015-10-16 – 2015-10-18
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[Presentation] Integrated genetic and epigenetic analysis defines novel molecular clusters in rhabdomyosarcoma.2015
Author(s)
Seki M, Nishimura R, Yoshida K, Shimamura T, Shiraishi Y, Sato Y, Kato M, Chiba K, Tanaka H, Nagae G, Okuno Y, Hoso H, Tanaka Y, Ohkita H, Miyashi M, Taguchi T, Koh K, Hanada R, Oka A, Miyano S, Aburatani H, Hayashi Y, Ogawa S, Takita J
Organizer
American Association for Cancer Research 2015
Place of Presentation
Pensylvania, U.S.A
Year and Date
2015-04-18 – 2015-04-22
Int'l Joint Research
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[Presentation] Clonal evolution and integral analysis of hepatoblastoma.2015
Author(s)
Hoshino N, Seki M, Kato M, Yoshida K, Sato Y, Nakazawa A, Miyano S, Oka A, Iwanaka T, Hayashi Y, Ogawa S, Takita J
Organizer
American Association for Cancer Research 2015
Place of Presentation
Pensylvania, U.S.A
Year and Date
2015-04-18 – 2015-04-22
Int'l Joint Research
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[Presentation] The Genetic landscape of neuroblastoma.2015
Author(s)
Uryu K, Nishimura R, Yoshida K, Seki M, Kato M, Oka A, Hayashi Y, Tajiri T, Nakagawara A, Ogawa S, Takita J.
Organizer
The 11th Asian Society for Pediatric Research
Place of Presentation
グランキューブ大阪(大阪)
Year and Date
2015-04-15 – 2015-04-18
Int'l Joint Research
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[Presentation] Integrated genetic and epigenetic analysis in rhabdomyosarcoma.2015
Author(s)
Seki M, Yoshida K, Hosoi H, Tanaka Y, Okita H, Hanada R, Igarashi T, Oka A, Hayahshi Y, Ogawa S, Takita J.
Organizer
The 11th Asian Society for Pediatric Research
Place of Presentation
グランキューブ大阪(大阪)
Year and Date
2015-04-15 – 2015-04-18
Int'l Joint Research
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[Presentation] Genetic alterations in ATM pathway related genes in neuroblastoma.2015
Author(s)
Yoshida M, Kato M, Uryu K, Hoshino N, Seki M, Hiwatari M, Yoshida K, Oka A, Ogawa S, Hayashi Y, Takita J.
Organizer
The 11th Asian Society for Pediatric Research
Place of Presentation
グランキューブ大阪(大阪)
Year and Date
2015-04-15 – 2015-04-18
Int'l Joint Research
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[Presentation] Clonal evolution and pathology in hepatoblastoma with familial adenomatous polyposis.2015
Author(s)
Hoshino N, Seki M, Yoshida K, Kato M, Sato Y, Nakagawa A, Miyano S, Iwanaka T, Oka A, Ogawa S, Takita J.
Organizer
The 11th Asian Society for Pediatric Research
Place of Presentation
グランキューブ大阪(大阪)
Year and Date
2015-04-15 – 2015-04-18
Int'l Joint Research
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