2014 Fiscal Year Annual Research Report
MODYにおける膵ベータ細胞の代償性インスリン分泌の惹起経路の解明
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26293246
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
武田 純 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40270855)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
堀川 幸男 岐阜大学, 医学部附属病院, 准教授 (10323370)
飯塚 勝美 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (40431712)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / インスリン分泌 / 若年発症 / 生活習慣病 / 遺伝素因 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
LRH-1とSHPをヘテロ欠失した遺伝子改変マウスを作成し、継代化することができた。種々の発現組織における各々のmRNAレベルはヘテロ欠失で約50%に減弱していた。LRH-1 (+/-)とSHP (＋/-)の両ヘテロ欠失モデル動物は糖尿病を発症せず、耐糖能は正常に維持されたので、膵ベータ細胞のインスリン分泌不全にはこれらの分子は直接的には関わっていないことが確認された。尚、LRH-1 (-/-)は胎生致死であった。通常食では、LRH-1 (+/-)の体重が15W以降で有意差もって増加し、高脂肪食では有意の増加が顕著であった。血糖値には有意の変化を認めなかったが、一方、血中インスリン値に関しては、通常食では野生型とLRH-1 (+/-)の間に有意差は認めなかったが（0.57±0.35 vs. 0.43±0.16, NS）、高脂肪食の負荷では両群間で有意差が認められた（0.85±0.63 vs. 3.48±2.44, p<0.05）。末梢組織におけるインスリン感受性には変化を認めなかった。摂餌量、運動量、基礎代謝、呼吸商には有意の変化を認めなかった。一方、目的であるLRH-1の転写下流の遺伝子発現の変化解析では、本年度は先ず肝臓に焦点を当てた。LRH-1 (+/-)においてSHP mRNAの発現レベルは減弱し、高脂肪食では反応性の増加を見なかった。一方、CYP7A1 mRNAは通常食では約1/3に発現レベルが低下していたが、興味深い事に、高脂肪食では野生型のレベルに発現が回復した。脂質の代謝産物に由来する因子により、代償性の転写促進経路が惹起されたものと推定される。CYP8B1 mRNAに関しては、野生型とLRH-1 (+/-)の間に有意差を認めなかった。各々の週数と異なる食事負荷の状況において集積されたmRNAsは、サブトラクションに供することになる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究で用いる遺伝子改変動物の表現型の解析と結果の評価が少し遅れている。
研究の究極目的はヒトの病態の理解であるが、モデル動物の表現型は糖尿病患者の臨床病態と一致しない点が少なくなかった。 SHP (+/-)マウスは困惑する事に、SHP変異を有する患者のような軽度肥満、インスリン抵抗性（高インスリン血症）、耐糖能異常もきたさなかった。サブトラクション戦略においては想定外の結果であった。ヒトとの違いについて、げっ歯類には２つのインスリン遺伝子があって異なるHNF転写制御がなされている可能性がある。このことは、ヒトとマウスの種差に起因するものか、個々のMODY病態の多様性に依る相違であるかを見極める必要があり、各々のMODYと関連する特徴的な病態との比較点検を行っている。次年度は、SHP (+/-)経路に関しては肝臓を中心とせざるを得ないかもしれない。
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| Strategy for Future Research Activity |
初年度にLRH-1(+/-)マウスの詳細な表現型の解析は終了した。前述の理由により、ヒトの病態とモデル動物の表現型の差異に関する評価について慎重を期するために、SHP (+/-)マウスの表現型の解析は慎重に行い、確認のためにヒトの病態との再度の比較解析を試みる。この点は当初の方針になかった点である。候補分子の集積に関する基本戦略はほぼ変更はないが、費用総額の観点から規模の縮小はあり得るものと見込む。
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