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2016 Fiscal Year Annual Research Report

Characterization of impaired regulatory system of insulin synthesis and secretion in MODY.

Research Project

Project/Area Number 26293246
Research InstitutionGifu University

Principal Investigator

武田 純  岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40270855)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 堀川 幸男  岐阜大学, 医学部附属病院, 准教授 (10323370)
飯塚 勝美  岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (40431712)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords糖尿病
Outline of Annual Research Achievements

LRH-1 欠失マウスが耐糖能異常を示さず軽度肥満を呈したことから、遺伝子変異や多型がヒトの病態に同様の影響を及ぼすかを検証した。その結果、プロモーター領域の多型が、2型糖尿病の発症と境界有意を示した。レポーターアッセイとゲルシフトアッセイの結果から、トランス因子の結合の有無が転写レベルの変化に関与することが判明した。LRH-1で発現制御されるSHPの欠失マウスを作成して表現型を解析した。ヒトでは、胎生期インスリン過分泌を介して若年肥満を生じ、成人以降の2型リスクを増大させることを報告しているが、マウスでは、興味深いことに、機能欠失では高脂肪食負荷で肥満抵抗性となった。耐糖能に変化を認めなかったので、LRH-1欠失マウスと同様にヒトと異なる結果となった。
MODY遺伝子の欠失マウスと同様に、LRH-1とSHPの欠失マウスもヒトで見られる病態を表すことはできなかった。第一に、ヒトとマウスの種差が想定以上に大きかったこと、第二に、耐糖能異常を発症しなかったのは、インスリン分泌能の代償性だけでなく、末梢組織のインスリン感受性や肝臓の糖放出能が関与した可能性がある。一連のMODYの原因遺伝子がコードするHNF転写因子は肝臓で脂質代謝において重要な役割を果たしているので、同様にグルコーゲン代謝や糖新生の調節変化が表現かたを修飾した可能性が考えられた。
転写経路を網羅するために大規模ISHを行なったが、膵島特異的な発現を示すmRNA群の集積は一段落した。5,066個の対象遺伝子のうち、膵島特異的なキー分子11個を特定した。一方、発現レベルが顕著な47遺伝子を選別して562エクソンを解析した結果、605個のSNPを同定した。347個は新規であり、112個はミスセンス変異であった。これらは、MODY表現型の修飾因子の重要な候補であると共に、2型糖尿病の重症度にも関与する可能性がある。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (8 results)

All 2016

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Increased plasma serotonin metabolite 5-hydroxyindole acetic acid concentrations are associated with impaired systolic and late diastolic forward flows during cardiac cycle and elevated resistive index at popliteal artery and renal insufficiency in type 2 diabetic patients with microalbuminuria.2016

    • Author(s)
      Jun Saito, Eiji Suzuki, Yoshitaka Tajima, Kazuhisa Takami, Yukio Horikawa,Jun Takeda
    • Journal Title

      Endocrine Journal

      Volume: 63 Pages: 69-76

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ15-0343

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Complementary glucagonostatic and insulinotropic effects of DPP-4 inhibitors in the glucose-lowering action in Japanese patients with type 2 diabetes2016

    • Author(s)
      Ken-ichi Hashimoto,Yukio Horikawa,Jun Takeda
    • Journal Title

      Diabetology International

      Volume: 7 Pages: 133-144

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Negative effect of a previous diagnosis of diabetes on quality of life in a Japanese population : The Gifu Diabetes Study2016

    • Author(s)
      Yukiko Nonoyama,Mayumi Yamamoto,Shino Oba,Chisato Nagata,Kazuki Matsui,Jun Takeda,Gifu Diabetes Study Group (GDSG)
    • Journal Title

      Diabetology international

      Volume: 7 Pages: 148-154

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Exendin-4 induces extracellular-superoxide dismutase through histone H3 acetylation in human retina endotrhelial cells.2016

    • Author(s)
      H. Yasuda, A. Ohashi, T. Kamiya, S. Nishida, T. Suwa, H. Hara, J. Takeda, Y. Itoh, and T. Adachi.
    • Journal Title

      J. Clin. Biochem. Nutr

      Volume: 59 Pages: 174-181

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Diffusion kurtosis imaging of the pancreas for the assessment of HbA1c levels.2016

    • Author(s)
      Y. Noda, M. Kanematsu, S. Goshima, Y. Horikawa, J. Takeda, H. Kondo, H. Watanabe, H. Kawada, N. Kawai, Y. Takahashi, and K. T. Bae.
    • Journal Title

      J. Magn. Reson. Imaging.

      Volume: 43 Pages: 159-165

    • DOI

      10.1002/jmri.24982.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 当院で経験した MODY1 姉妹 2 例の 4 分娩について2016

    • Author(s)
      宮里 舞、和栗 雅子、山田 佑子、光田 信明、塩谷 真由美、堀川 幸男、武田 純、和田 芳直
    • Organizer
      第32回 日本糖尿病・妊娠学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2016-11-19
  • [Presentation] 日本人 MODY1 の特徴についての検討;MODY3 との比較から2016

    • Author(s)
      塩谷 眞由美、堀川 幸男、橋本 健一、水野 正巳、廣田 卓男、諏訪 哲也、武田 純
    • Organizer
      第59回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2016-05-21
  • [Presentation] Investigation of clinical differences between MODY1 and MODY3 in Japanese2016

    • Author(s)
      Mayumi Enya,Yukio Horikawa,Kenichi Hashimoto,Jun Takeda
    • Organizer
      The 13th International Congress of Human Genetics(ICHG2016)
    • Place of Presentation
      Kyoto
    • Year and Date
      2016-04-04
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2018-01-16  

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