2016 Fiscal Year Annual Research Report
Roles of epigenetic mechanism on cerebral cortical histogenesis in congenital malformation syndrome
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26293248
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
高橋 孝雄 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (80171495)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小崎 健次郎 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (30234743)
三橋 隆行 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80338110)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 神経発生 / 大脳皮質 / エピゲノム / 細胞周期 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
正常な大脳皮質発生においては、神経前駆細胞の分裂増殖・分化誘導が発生プログラムに従い秩序だって進行することが極めて重要である。我々の複数の先行研究の結果から、遺伝子の異常や環境汚染物質への曝露でこれらの発生プログラムがかく乱されうることが判明しており、発生プログラムのかく乱の背景には、特定の遺伝子配列に依存しないエピジェネティクス機構が関与していることが強く示唆されている。本研究では、エピジェネティクス機構の主要なメカニズムの一つであるヒストンのアセチル化調節に着目し、アセチル化に関わる酵素異常により発症する先天奇形症候群を取り掛かりとして、神経前駆細胞の細胞周期調節機構の破たんとその結果生じうる大脳皮質構築異常を解析することを目標に実施した。またヒストン脱アセチル化酵素阻害薬であるバルプロ酸を胎内曝露させることでヒストンアセチル化酵素の減少が相補されうるかについての基礎実験を行った。
本年度も昨年度に引き続きRubinstein-Taybi症候群の原因であるヒストンアセチル化酵素CBPを神経前駆細胞でのみ時期特異的に減少させられるトランスジェニックマウスの作成を試みた。具体的には、理論上CBP蛋白発現量を減少させるマイクロRNAを哺乳類細胞で産生できるプラスミドを作成し、１）神経前駆細胞でのみ発現するnestin蛋白の転写調節領域、２）ドキシサイクリン強制発現システム、の二つを活用して特定の時期に神経前駆細胞にのみCBP蛋白を減少させうるトランスジェニックマウス胎児を得られるよう、二系統のトランスジェニックマウスを掛け合わせて母親にドキシサイクリンを経口投与することで試みたが、目的に合致したラインを得ることができなかった。一方、バルプロ酸胎内曝露の影響について野生型マウスで検討し、神経前駆細胞の細胞分裂動態の変動により大脳皮質が肥厚化する点を明らかにした。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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