急性および晩発性放射線障害に対する包括的細胞治療法の開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293277
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 一戸 辰夫 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (80314219)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前川 平 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80229286) ; 三浦 康生 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70605146)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 被ばく医療 / 組織再生治療 / 造血細胞移植 / 間葉系幹細胞

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、申請者らのグループが開発した新規の間葉系幹細胞（mesenchymal stem/stromal cells, MSC）樹立法と造血幹細胞増幅技術を用いて、高線量放射線被ばく後の急性放射線症候群および晩発性放射線障害に伴う臓器障害全般に対する包括的な細胞治療法を開発することを目的としている。本年度は急性放射線障害に対するMSCの治療効果を評価するためのマウスモデル作成の準備を進めるとともに、主に放射線被ばくがMSCの分化能、造血支持能、血球系列決定能等に与える影響の検討を実施した。特筆すべき成果としては、ヒト骨髄由来MSCの造血支持能がparathyroid hormoneによって増強されることを見いだすことに成功するとともに（Yao H, et al. Stem Cells 2014）、ヒトMSCは放射線被ばくを受けるとその線量依存的に増幅能、骨・脂肪分化能の低下を示し、それにもかかわらずCD34陽性造血前駆細胞の支持能を維持していることを明らかにした（Iwasa M, et al. manuscript in preparation）。興味深いことに、放射線被ばくを受けたMSCにおいては、B細胞分化を支持するサイトカインの産生能が減少しており、CD34陽性細胞との共培養を行うとそのB細胞分化を特異的に抑制した。現在、放射線被ばくによるMSCのサイトカイン産生能に変化を与えることに着目し、福島原発で問題にされている慢性低線量被ばくがMSCの機能に与える影響の検討を開始した。また、さい帯血バンク等に保管されているが使用される機会の少ない低細胞数のさい帯血ユニットからでも、十分な細胞数のMSCを効率的に誘導調整可能な培養方法を開発した（Yoshioka S, et al. submitted）。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

従来知られていなかった新知見として、放射線照射がヒト骨髄由来MSCの増幅能や分化能、系列特異的な造血細胞分化支持能に与える影響を初めて明らかにした点は十分に評価できるものと考える。MSCの治療効果を検討するための動物実験の準備も整いつつあり、研究全体の進捗状況はおおむね順調と考えられる。

Strategy for Future Research Activity

これまでの成果に基づき、二大学間での共同研究体制を強化するとともに、動物実験を円滑に推進するための実験環境を整備していく。特に、高線量放射線照射による造血障害・消化管障害に対する造血幹細胞・MSC共移植の有効性の検証とそのメカニズムの解明に加え、骨髄障害を伴わない皮膚放射線障害に対する同所的・異所的MSC移植の有効性を明らかにしていくことを大きな目標とする。また、本年度の研究によって明らかになった放射線被ばくが骨髄由来MSCに与える機能的影響が、さい帯血から誘導したMSCに対しても同様に認められるかについても検討を行っていく。

Causes of Carryover

共同研究者の所属機関における大学院生の参画により、新規の実験補助員雇用の必要性がなくなり、人件費・謝金としての支出が行われなかったため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

実験に必要な生化学試薬の購入や学会発表資料の準備、論文投稿に要する費用などに使用する予定である。

Research Products

• [Journal Article] The impact of HLA mismatch direction on the outcome of unrelated bone marrow transplantation: A retrospective analysis from the JSHCT. (2015)
  • Author(s): Kanda J, Ichinohe T, Fuji S, Maeda Y, Ohashi K, Fukuda T, Miyamura K, Iwato K, Eto T, Hirohisa Nakamae H, Kobayashi N, Mori T, Mori SI, Morishima Y, Atsuta Y, Kanda Y
  • Journal Title: Biol Blood Marrow Transplant Volume: 21 Pages: 305-11
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2014.10.015.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Biological significance of HLA locus matching in unrelated donor bone marrow transplantation. (2015)
  • Author(s): Morishima Y, Kashiwase K, Matsuo K, Azuma F, Morishima S, Onizuka M, Yabe T, Murata M, Doki N, Eto T, Mori T, Miyamura K, Sao H, Ichinohe T, Saji H, Kato S, Atsuta Y, Kawa K, Kodera Y, Sasazuki T.
  • Journal Title: Blood Volume: 125 Pages: 1189-97
  • DOI: 10.1182/blood-2014-10-604785
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of conditioning intensity and total body irradiation on acute graft-versus-host disease after hematopoietic cell transplantation. (2015)
  • Author(s): Nakasone N, Fukuda T, Kanda J, Mori T, Yano S, Kobayashi T, Miyamura K, Eto T, Kanamori H, Iwato K, Uchida N, Mori SI, Nagamura-Inoue T, Ichinohe T, Atsuta Y, Teshima T, Murata M.
  • Journal Title: Bone Marrow Transplant Volume: 50 Pages: 559-65
  • DOI: 10.1038/bmt.2014.293.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Parathyroid hormone enhances hematopoietic expansion via upregulation of cadherin-11 in bone marrow mesenchymal stromal cells. (2014)
  • Author(s): Yao H, Miura Y, Yoshioka S, Miura M, Hayashi Y, Tamura A, Iwasa M, Sato A, Hishita T, Higashi Y, Kaneko H, Ashihara E, Ichinohe T, Hirai H, Maekawa T.
  • Journal Title: Stem Cells Volume: 32 Pages: 2245-55
  • DOI: 10.1002/stem.1701.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 移植合併症への系統的アプローチ (2014)
  • Author(s): 一戸辰夫
  • Journal Title: 臨床血液 Volume: 55 Pages: 2125-35
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 放射線照射が骨髄間葉系幹細胞の機能に与える影響. (2015)
  • Author(s): 岩佐麿佐紀, 三浦康生, 藤城綾, 吉岡聡, 田村彰広, 佐藤淳至, 横田明日美, 平位秀世, 安藤朗, 一戸辰夫, 前川平
  • Organizer: 第37回日本造血細胞移植学会総会
  • Place of Presentation: 神戸市
  • Year and Date: 2015-03-06
• [Presentation] Effects of irradiation on the functional characteristics of human bone marrow mesenchymal stromal/stem cells. (2014)
  • Author(s): Iwasa M, Miura Y, Fujishiro A, Tamura A, Sato A, Yokota A, Nakagawa Y, Yoshioka S, Hirai H, Andoh A, Ichinohe T, Maekawa T.
  • Organizer: 56th Annual Meeting of the American Society for Hematology
  • Place of Presentation: San Francisco, CA, USA
  • Year and Date: 2014-12-06
• [Presentation] Effects of irradiation on the characteristics of human bone marrow mesenchymal stromal/stem cells (2014)
  • Author(s): Masaki Iwasa, Yasuo Miura, Hisayuki Yao, Satoshi Yoshioka, Aya Fujishiro, Akihiro Tamura, Atsushi Sato, Asumi Yokota, Hideyo Hirai, Akira Ando, Tatsuo Ichinohe, Taira Maekawa
  • Organizer: 第76回日本血液学会総会
  • Place of Presentation: 大阪市
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] Isolation of mesenchymal stromal/stem cells from UCB ineligible for public UCB donation (2014)
  • Author(s): Satoshi Yoshioka, Yasuo Miura, Hisayuki Yao, Masaki Iwasa, Aya Fujishiro, Yayoi Higashi, Asumi Yokota, Akihiro Tamura, Atsushi Sato, Hideyo Hirai, Tatsuo Ichinohe, Akifumi Takaori-Kondo, Taira Maekawa
  • Organizer: 第76回日本血液学会総会
  • Place of Presentation: 大阪市
  • Year and Date: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [Presentation] Differential impact of HLA matching on outcomes of unrelated marrow and cord blood transplantation. (2014)
  • Author(s): Ichinohe T
  • Organizer: 19th Annual Summer Meeting of the Korean Society of Blood and Marrow Transplantation.
  • Place of Presentation: Busan, Korea
  • Year and Date: 2014-08-29
  • Invited