癌代謝特性を標的化した難治性消化器癌の革新的創薬基盤技術の新構築

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293303
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 石井 秀始 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授(常勤) (10280736)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土岐 祐一郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20291445) ; 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748) ; 今野 雅允 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座助教 (80618207)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 癌 / シグナル伝達 / 核酸 / 生体分子

Outline of Annual Research Achievements

難治性消化器癌の「癌特異的な創薬」に向けて、「特異的な癌代謝経路」を解明し盤石な基盤を構築するのが大目標である。この「癌代謝を基軸とした創薬」の達成に向け、具体的に重要な癌遺伝子K-RAS 変異下流の代謝病態を主眼に据え、倫理規則等遵守下に消化器癌患者の新鮮材料から癌-宿主関係を再現し微小環境を再構築する動物モデルを作成、癌代謝産物の動的挙動を高精度に検出、他の静的状態のオミックス情報と照合、スパコン活用にて数理的統計的に解析を進めた。さらに臨床展開に向けて、癌多様性克服の実現可能な「代謝リガンド装着型ナノミセル[ 小径粒子] に核酸医薬を搭載したDDS(Drug Delivery System) 」を開発、POC(Proof-of-concept)確認、迅速な創薬展開のため基盤構築を進めた。以上より、難治性消化器癌の癌代謝のメカニズムを明らかとすることができ、治療標的として嫌気性解答系と酸化的リン酸化の鍵酵素を標的として同定できた。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

高精度の細胞内代謝解析を実施することにより大容量データの研究から要領良く標的物質のカタログ化を進めることが可能となり研究は順調に推移している。

Strategy for Future Research Activity

当初の研究計画に基づいて、平成28年度も引き続き難治性消化器癌の患者の実態を分子的に究明する開発研究を進め、創薬の標的を明らかにする。低分子化合物や核酸医薬品の標的化を円滑に進める。

Research Products

• [Journal Article] Mathematical analysis predicts imbalanced IDH1/2 expression associates with 2-HG-inactivating β-oxygenation pathway in colorectal cancer. (2015)
  • Author(s): Koseki, J., Colvin, S. H., Fukusumi, T., Nishida, N., Konno, M., Kawamoto, K., Tsunekuni, K., Matsui, H., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • Journal Title: Int. J. Oncol. Volume: 46 Pages: 1181-1191
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.2833.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pyruvate kinase M2, but not M1, allele maintains immature metabolic states of murine embryonic stem cells. (2015)
  • Author(s): Konno, M., Ishii, H., Koseki, J., Tanuma, N., Nishida, N., Kawamoto, K., Nishimura, T., Nakata, A., Matsui, H., Noguchi, K., Ozaki, M., Noguchi, Y., Shima, H., Gotoh, N., Nagano, H., Doki, Y., Mori, M.
  • Journal Title: Regen. Therap. Volume: 1 Pages: 63-71
  • DOI: 10.1016/j.reth.2015.01.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] System-wide analysis of the transcriptional network of human myelomonocytic leukemia cells predicts attractor structure and phorbol-ester-induced differentiation and dedifferentiation transitions. (2015)
  • Author(s): Sakata, K., Ohyanagi, H., Sato, S., Nobori, H., Hayashi, A., Ishii, H., Daub, CO., Kawai, J., Suzuki, H., Saito, T.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 6 Pages: 8283
  • DOI: 10.1038/srep08283.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] RFPL4A increases the G1 population and decreases sensitivity to chemotherapy in human colorectal cancer cells. (2015)
  • Author(s): Naito, A., Yamamoto, H., Kagawa, Y., Naito, Y., Okuzaki, D., Otani, K., Iwamoto, Y., Maeda, S., Kikuta, J., Nishikawa, K., Uemura, M., Nishimura, J., Hata, T., Takemasa, I., Mizushima, T., Ishii, H., Doki, Y., Mori, M., Ishii, M.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 290 Pages: 6326-6337
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.614859.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] MicroRNAs induce epigenetic reprogramming and suppress malignant phenotypes of human colon cancer cells. (2015)
  • Author(s): Ogawa, H., Wu, X., Kawamoto, K., Nishida, N., Konno, M., Koseki, J., Matsui, H., Noguchi, K., Gotoh, N., Yamamoto, T., Miyata, K., Nishiyama, N., Nagano, H., Yamamoto, H., Obika, S., Kataoka, K., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10 Pages: e0127119
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0127119.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tumour-suppressive function of SIRT4 in human colorectal cancer. (2015)
  • Author(s): Miyo, M., Yamamoto, H., Konno, M., Colvin, H., Nishida, N., Koseki, J., Kawamoto, K., Ogawa, H., Hamabe, A., Uemura, M., Nishimura, J., Hata, T., Takemasa, I., Mizushima, T., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • Journal Title: Br. J. Cancer Volume: 113 Pages: 492-499
  • DOI: 10.1038/bjc.2015.226.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Embryonic microRNA-369 Controls Metabolic Splicing Factors and urges Cellular Reprograming. (2015)
  • Author(s): Konno, M., Koseki, J., Kawamoto, K., Nishida, N., Matsui, H., Dewi, DL., Ozaki, M., Noguchi, Y., Mimori, K., Gotoh, N., Tanuma, N., Shima, H., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10 Pages: e0132789
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0132789.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Susceptibility of pancreatic cancer stem cells to reprogramming. (2015)
  • Author(s): Noguchi, K., Eguchi, H., Konno, M., Kawamoto, K., Nishida, N., Koseki, J., Wada, H., Marubashi, S., Nagano, H., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 106 Pages: 1182-1187
  • DOI: 10.1111/cas.12734.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Innovative Medicine for Metabolic Reprogramming of Intractable Cancer Stem Cells (2015)
  • Author(s): 石井秀始
  • Organizer: 第46回高松宮妃癌研究基金国際シンポジウム
  • Place of Presentation: パレスホテル東京（東京）
  • Year and Date: 2015-11-17 – 2015-11-19
• [Presentation] 難治性消化器癌幹細胞の可視化とシステム的理解 (2015)
  • Author(s): 石井秀始、土岐祐一郎、森正樹
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知）
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] 癌医療における機能性核酸の応用 (2015)
  • Author(s): 石井秀始
  • Organizer: 第7回日本RNAi研究会 (第2回日本細胞外小胞学会)
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル広島（広島）
  • Year and Date: 2015-08-26 – 2015-08-28
• [Presentation] 難治性消化器がんの克服を目指したがん代謝応答機能の解明 (2015)
  • Author(s): 石井秀始
  • Organizer: 第3回がんと代謝研究会
  • Place of Presentation: 石川県立音楽堂交流ホール（石川）
  • Year and Date: 2015-07-16 – 2015-07-17
• [Patent(Industrial Property Rights)] タンパク質の部分立体構造を予測する方法 (2016)
  • Inventor(s): 石井秀始、土岐祐一郎、今野雅允 4名
  • Industrial Property Rights Holder: 石井秀始、土岐祐一郎、今野雅允 4名
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2016-058220
  • Filing Date: 2016-03-23
• [Patent(Industrial Property Rights)] 炭素線感受性バイオマーカー、炭素線感受性の評価方法およびキット、ならびに炭素線増感剤 (2016)
  • Inventor(s): 小川和彦、石井秀始、今野雅允 他7名
  • Industrial Property Rights Holder: 小川和彦、石井秀始、今野雅允 他7名
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2016-069684
  • Filing Date: 2016-03-31