2014 Fiscal Year Annual Research Report
悪性神経膠腫のゲノム・エピゲノム変化による腫瘍進化機構の解明と新規標的療法の開発
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26293321
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
武笠 晃丈 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90463869)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 將太 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80643725)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 悪性神経膠腫 / ゲノム / エピゲノム / 腫瘍内多様性 / 治療抵抗性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
悪性神経膠腫の治療抵抗性の原因となっている、治療または自然経過による腫瘍進化に伴うゲノム・エピゲノム変化を同定するため、これまで、網羅的ゲノム配列解析（エクソームシークエンス）やゲノムワイドメチル化解析（Infinium beadchip）による解析を施行してきた。今回、これらに加えて、次世代シークエンサーであるIllumina HiSeq によるRNA シークエンシングを施行して、神経膠腫悪性転化や腫瘍内悪性化進行にともなう、遺伝子発現の変化につき lncRNAの発現変化も含めて解析を施行した。網羅的ゲノム変化によると、悪性転化に伴い hypermutator という著明に遺伝子変異が蓄積する一群が存在することをこれまで明らかにしてきたが、網羅的メチル化解析では、これらの症例を含む一群は、ゲノムワイドな脱メチル化を生じていることが、これらを同時に解析することで明確となった。RNA-seq の結果では、低悪性度神経膠腫は proneural type の遺伝子発現パターンを示していることが明らかになり、これが悪性化に伴って、同じ proneural type ではあるものの、悪性度の高い膠芽腫型の proneural type と共通した、特徴的な遺伝子発現変化を示すことがあきらかとなった。このような特徴的な遺伝子発現に代表される経路は、これら悪性転化した神経膠腫の良い治療標的になるものと期待された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
もともとの計画であった、RNA-seqなどは、予定通り進めており、また、エクソームやメチル化解析との統合解析による、悪性化シグナルプロファイルの抽出も進行している。また、神経膠腫以外の腫瘍の悪性化機構の検討も、比較対照として解析を施行しており、おおむね順調と考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、症例数を増やして、さらに解析を進めると共に、同定した、悪性化関連分子の機能を解析するための、 in vitro, in vivo のモデル細胞の開発を行う。そして、このモデル細胞、脳腫瘍幹細胞、脳腫瘍細胞株を用いて、同定した分子の機能解析から、治療薬同定へと繋げることが目標である。
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| Causes of Carryover |
悪性転化をきたした症例のうち、化学療法により著明な影響を受ける症例があることが確認されたため、そのような症例を新たに集積する必要が生じ、網羅的解析を次年度以降に、一部繰り越す必要が生じたため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
悪性転化をきたした神経膠腫のうち、種々の組織型、化学療法治療後の患者からの検体を収集し、これに対して、ゲノム解析、メチル化解析、遺伝子発現解析を施行し、データの統合解析を行うことで、悪性転化に関与するシグナル伝達経路を、組織型・治療法との関連づけつつ明らかにする。
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[Journal Article] Evolution of DNA repair defects during malignant progression of low-grade gliomas after temozolomide treatment2015
Author(s)
van Thuijl HF, Mazor T, Johnson BE, Fouse SD, Aihara K, Hong C, Malmström A, Hallbeck M, Heimans JJ, Kloezeman JJ, Stenmark-Askmalm M, Lamfers ML, Saito N, Aburatani H, Mukasa A, Berger MS, Söderkvist P, Taylor BS, Molinaro AM, Wesseling P, Reijneveld JC, Chang SM, Ylstra B, Costello JF
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Journal Title
Acta Neuropathol
Volume: 129
Pages: 597-604
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] 5-Hydroxymethylcytosine plays a critical role in glioblastomagenesis by recruiting the CHTOP-methylosome complex2014
Author(s)
Takai H, Masuda K, Sato T, Sakaguchi Y, Suzuki T, Suzuki T, Koyama-Nasu R, Nasu-Nishimura Y, Katou Y, Ogawa H, Morishita Y, Kozuka-Hata H, Oyama M, Todo T, Ino Y, Mukasa A, Saito N, Toyoshima C, Shirahige K, Akiyama T
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Journal Title
Cell Rep
Volume: 9
Pages: 48-60
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Intracranial Germ Cell Tumor Genome Analysis Consortium (iGCT Consortium). Mutually exclusive mutations of KIT and RAS are associated with KIT mRNA expression and chromosomal instability in primary intracranial pure germinomas2014
Author(s)
Fukushima S, Otsuka A, Suzuki T, Yanagisawa T, Mishima K, Mukasa A, Saito N, Kumabe T, Kanamori M, Tominaga T, Narita Y, Shibui S, Kato M, Shibata T, Matsutani M, Nishikawa R, Ichimura K
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Journal Title
Acta Neuropathol
Volume: 127
Pages: 911-925
DOI
Peer Reviewed
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