Drag repositioning for malignant glioma targeting glioma stem cells

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26293322
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 中田 光俊 金沢大学, 医学系, 教授 (20334774)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: グリオーマ / 幹細胞 / ドラッグリポジショニング

Outline of Annual Research Achievements

【目的】膠芽腫再発の根幹となるのは放射線化学療法に抵抗性を示すグリオーマ幹細胞と想定されている。我々はグリオーマ幹細胞を標的として、既存薬の適用を指向するドラッグリポジショニング研究を展開している。今回、スクリーニングの結果得られた候補薬剤の検証実験の結果を報告する。
【方法】米国食品医薬品局承認薬剤640種類、生理活性物質480種類、キナーゼ阻害剤80種類、脂肪酸薬68種類、ホスファターゼ阻害剤33種類からなる1,301種類の既存薬剤を使用した。1次スクリーニングとしてグリオーマ幹細胞に対する増殖抑制効果を非接着384穴プレートを用いたWST増殖アッセイにより評価した。2次スクリーニングとしてPubMedや関連Websiteの検索から既報告薬剤および臨床試験済薬剤を除外した。3次スクリーニングとして低濃度候補薬剤によるグリオーマ幹細胞の増殖抑制効果を確認した。絞られた3種類の候補薬剤の中で、分子量が小さく抗精神病薬として使用されているfluspirileneに注目してin vitro, in vivoでの検証実験を行った。3種類のグリオーマ幹細胞株を使用してsphere forming assayによる幹細胞形質阻害効果を、4種類のグリオーマ細胞株を使用して増殖、浸潤アッセイを行った。さらにグリオーマ幹細胞をマウス脳内に移植した膠芽腫モデルに対して治療実験を行った。
【結果】Fluspirileneはグリオーマ幹細胞形質を濃度依存性に阻害し、使用したすべてのグリオーマ細胞株の増殖、浸潤を濃度依存性に抑制した。さらにマウス脳内の膠芽腫の形成、増殖、浸潤を抑制した。
【考察】Fluspirileneはグリオーマ幹細胞及びグリオーマ細胞の両者に対して抗腫瘍効果を有する薬剤であると考えられた。
【結論】1,301種類の既存薬剤の中から抗グリオーマ剤fluspirileneを抽出した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Fluorescence intensity and bright spot analyses using confocal microscope for photodynamic diagnosis of brain tumors (2017)
  • Author(s): Yoneyama T, Watanabe T, Kagawa H, Hayashi Y, Nakada M
  • Journal Title: Photodiagnosis Photodyn Ther Volume: 17 Pages: 13-21
  • DOI: 10.1016/j.pdpdt.2016.11.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biological basis and clinical trial of glycogen synthase kinase-3β-targeted therapy by drug repositioning for glioblastoma (2016)
  • Author(s): Furuta T, Sabit H, Yu D, Miyashita K, Kinoshita M, Uchiyama N, Hayashi Y, Hayashi Y, Minamoto T, Nakada M
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 8 Pages: 22811-22824
  • DOI: 10.18632/oncotarget.15206
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 脳腫瘍に対するドラッグリポジショニング研究 (2016)
  • Author(s): 中田光俊
  • Journal Title: Neuro-Oncologyの進歩 Volume: 23 Pages: 1-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Critical neural networks in awake surgery for gliomas (2016)
  • Author(s): Kinoshita M, Miyashita K, Tsutsui T, Furuta T, Nakada M
  • Journal Title: Neurol Med Chir (Tokyo) Volume: 56 Pages: 674-686
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Volumetric growth analysis of an insular dysembryoplastic neuroepithelial tumor over a 10-year follow-up (2016)
  • Author(s): Uno T, Kinoshita M, Furuta T, Miyashita K, Sabit H, Nakada M
  • Journal Title: Surg Neurol Int Volume: 7 Pages: 1154-1157
  • DOI: 10.4103/2152-7806.196931
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Force-sensible silicone retractor for attachment to surgical suction pipes (2016)
  • Author(s): Watanabe T, Koyama T, Yoneyama T, Nakada M
  • Journal Title: Sensors (Basel) Volume: 16 Pages: 1133
  • DOI: 10.3390/s16071133
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The role of AKT isoforms in glioblastoma: AKT3 delays tumor progression (2016)
  • Author(s): Joy A, Kapoor M, Georges J, Butler L, Chang Y, Li C, Crouch A, Smirnov I, Nakada M, Hepler J, Marty M, Feuerstein BG
  • Journal Title: J Neurooncol Volume: 130 Pages: 43-52
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Glycogen synthase kinase-3β is a pivotal mediator of cancer invasion and resistance to therapy (2016)
  • Author(s): Domoto T, Pyko IV, Furuta T, Miyashita K, Uehara M, Shimasaki T, Nakada M, Minamoto T
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 107 Pages: 1363-1372
  • DOI: 10.1111/cas.13028.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Establishment of anti-human ATRX monoclonal antibody AMab-6 (2016)
  • Author(s): Ogasawara S, Fujii Y, Kaneko MK, Oki H, Sabit H, Nakada M, Suzuki H, Ichimura K, Komori T, Kato Y
  • Journal Title: Monoclon Antib Immunodiagn Immunother Volume: 35 Pages: 254-258
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tip60 regulates MT1-MMP transcription and invasion of glioblastoma cells through NF-κB pathway (2016)
  • Author(s): Takino T, Nakada M, Li Z, Yoshimoto T, Domoto T, Sato H
  • Journal Title: Clin Exp Metastasis Volume: 33 Pages: 45-52
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] miR-150-5p and miR-133a suppress glioma cell proliferation and migration through targeting membrane-type-1 matrix metalloproteinase (2016)
  • Author(s): Sakr M, Takino T, Sabit H, Nakada M, Li Z, Sato H
  • Journal Title: Gene Volume: 587 Pages: 155-162
  • DOI: 10.1016/j.gene.2016.04.058.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] High efficacy of third generation EGFR inhibitor AZD9291 in a leptomeningeal carcinomatosis model with EGFR-mutant lung cancer cells (2016)
  • Author(s): Nanjo S, Ebi H, Arai S, Takeuchi S, Yamada T, Mochizuki S, Okada Y, Nakada M, Murakami T, Yano S
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 7 Pages: 3847-3856
  • DOI: 10.18632/oncotarget.6758
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MR spectroscopy to distinguish between supratentorial intraventricular subependymoma and central neurocytoma (2016)
  • Author(s): Ueda F, Aburano H, Ryu Y, Yoshie Y, Nakada M, Hayashi Y, Matsui O, Gabata T
  • Journal Title: Magn Reson Med Sci Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 既存薬による膠芽腫に対する新規化学療法 (2016)
  • Author(s): 中田光俊，董宇、北林朋宏、淑瑠ヘムラサビット、古田拓也、平尾敦
  • Organizer: 第34回日本脳腫瘍学会
  • Place of Presentation: 甲府、甲府富士屋ホテル
  • Year and Date: 2016-12-04 – 2016-12-06
• [Presentation] Drug repositioning targeting glioma stem cells (2016)
  • Author(s): Nakada M, Dong Y, Kitabayashi Y, Sabit H, Furuta T, Hirao A
  • Organizer: Society for Neuro-Onology 21st Annual Meeting 2016
  • Place of Presentation: Scottsdale Fairmont Princess Hotel, Scottsdale, Arizona, USA
  • Year and Date: 2016-11-17 – 2016-11-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脳腫瘍に対するドラッグリポジショニングの試み (2016)
  • Author(s): 中田光俊
  • Organizer: 第9回香川県脳腫瘍学術講演会
  • Place of Presentation: 高松、ホテルクレメント高松
  • Year and Date: 2016-10-28
  • Invited
• [Presentation] 既存薬の応用による膠芽腫に対する新規化学療法 (2016)
  • Author(s): 中田光俊、董宇、北林朋宏、淑瑠ヘムラサビット、古田拓也、平尾敦
  • Organizer: 第75回日本脳神経外科学会総会
  • Place of Presentation: 福岡、福岡国際会議場・福岡サンパレス・マリンメッセ福岡
  • Year and Date: 2016-09-29 – 2016-10-01
• [Presentation] Screening of existing drugs to target glioma stem cells (2016)
  • Author(s): Nakada M, Dong Y, Kitabayashi Y, Sabit H, Furuta T, Hirao A
  • Organizer: 13th Asian Society for Neuro-Oncology (ASNO) Meeting
  • Place of Presentation: Sheraton on the Park, Sydney, Australia
  • Year and Date: 2016-09-11 – 2016-09-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 悪性グリオーマ浸潤の分子生物学 (2016)
  • Author(s): 中田光俊
  • Organizer: 第17回日本分子脳神経外科学会
  • Place of Presentation: 東京、帝京大学板橋キャンパス本部棟
  • Year and Date: 2016-08-26 – 2016-08-27