2015 Fiscal Year Annual Research Report
悪性骨軟部腫瘍の治療選択・層別化のためのバイオマーカーの開発と新たな治療法の探索
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26293342
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
川井 章 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (90252965)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
近藤 格 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (30284061)
落谷 孝広 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任分野長 (60192530)
市川 仁 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (30201924)
吉田 朗彦 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (80574780)
細野 亜古 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 医長 (00602947)
小倉 浩一 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 特任研究員 (20583115)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 骨軟部腫瘍 / 肉腫 / 軟骨肉腫 / 粘液線維肉腫 / ゼノグラフト / 全エクソン解析 / 全トランスクリプトーム解析 / プロテオーム解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、稀でありながら多彩な生物学的特徴を有する悪性骨軟部腫瘍（肉腫）の分子生物学的異常を遺伝子からタンパク質まで重層的に解析し、臨床上重要な表現型に関与する因子を明らかにすること、それによって各腫瘍の分子背景に基づく診断精度の向上、治療法選択の根拠、特異的な分子生物学的異常を標的とした新たな治療法の開発を促進することを目的としている。平成27年度は下記の研究を行った。
１．遺伝子解析：軟骨肉腫、粘液線維肉腫、骨巨細胞腫の３組織型の腫瘍に関して、全エクソン解読ならびに全トランスクリプトーム解読を行い、体細胞ゲノム異常の包括的な同定、融合遺伝子の検出を試み、いずれの組織型においても新規ドライバー変異、融合遺伝子を同定した。また、国立がん研究センター中央病院における臨床検体より樹立した肉腫ゼノグラフト株7種（軟骨肉腫、骨肉腫、類上皮肉腫、滑膜肉腫）と細胞株2種（骨肉腫、滑膜肉腫）について、がん遺伝子パネルを用いたターゲットシークエンシングにより、遺伝子異常（変異、増幅、欠失）を解析した。さらに、粘液型脂肪肉腫の網羅的mRNA発現データをDNAマイクロアレイで採取し、遠隔転移の有無など臨床病理学的所見との関連を調べた。
２．タンパク質解析：粘液型脂肪肉腫のプロテオーム解析によって同定した転移関連タンパク質について、免疫染色による検証実験を実施した。
３．病理学的研究：胞巣状軟部肉腫の診断におけるTFE3免疫染色や、線維性小円形細胞腫瘍診断におけるWT1遺伝子の分離プローブを用いたFISH検索の有用性を検証した。また悪性末梢神経鞘腫瘍診断においてH3K27me3免疫染色の消失現象の有用性を検証した。さらに、肉腫や肉腫と鑑別が必要となる癌腫におけるSMARCA4の発現状態を免疫染色で確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、悪性骨軟部腫瘍（肉腫）の分子生物学的異常を遺伝子からタンパク質まで重層的に解析し、分子背景に基づく診断精度の向上、治療法選択、新たな治療法の開発を促進することを目的としている。
これまでの研究で、病理学的診断の難しい線維性小円形細胞腫瘍や悪性末梢神経鞘腫瘍において、H3K27me3免疫染色やWT1分離プローブを用いたFISH検索が鑑別診断に有用であることを示した。また、軟骨肉腫、粘液線維肉腫の遺伝子解析から、新たな治療標的となり得るtargetableなドライバー変異、融合遺伝子を同定するとともに、粘液型脂肪肉腫のプロテオーム解析によって、新たな転移関連タンパク質を同定した。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成28年度は、悪性骨軟部腫瘍のsubtype specificな分子生物学的異常（遺伝子の変異、増幅、欠失、タンパク質発現の過剰・低下など）を引き続き探索するとともに、これらを新規バイオマーカーとした診断、治療への応用についてさらに研究を進める。これらの研究は、国立がん研究センター中央病院と国立がん研究センター研究所が協力して実行する。臨床データの収集、解析、病理学的検討および研究のとりまとめは中央病院の研究分担者および研究代表者が実施する。遺伝子及びタンパク質の発現解析、in vitro, in vivoの前臨床研究、ゼノグラフト作成は研究所の研究分担者が行う。
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| Causes of Carryover |
試薬購入や人件費などが予想より下回った為。
又、27年度学会発表予定だったものを次年度に
予定変更した事が挙げられる。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
過去の研究内容を踏まえ、実験等に必要な試薬購入、
研究発表の為の旅費や人件費に使用予定することなどを計画している。
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[Journal Article] PAI-1, a target gene of miR-143, regulates invasion and metastasis by upregulating MMP-13 expression of human osteosarcoma.2016
Author(s)
Hirahata M, Osaki M, Kanda Y, Sugimoto Y, Yoshioka Y, Kosaka N, Takeshita F, Fujiwara T, Kawai A, Ito H, Ochiya T, Okada F.
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Journal Title
Cancer Med.
Volume: 5
Pages: 892-902
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] miR-135b, a key regulator of malignancy, is linked to poor prognosis in human myxoid liposarcoma.2016
Author(s)
Nezu Y, Hagiwara K, Yamamoto Y, Fujiwara T, Matsuo K, Yoshida A, Kawai A, Saito T, Ochiya T.
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Journal Title
Oncogene.
Volume: 35
Pages: 6177-6188
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Trabectedin monotherapy after standard chemotherapy versus best supportive care in patients with advanced, translocation-related sarcoma: a randomised, open-label, phase 2 study.2016
Author(s)
Kawai A, Araki N, Sugiura H, Ueda T, Yonemoto T, Takahashi M, Morioka H, Hiraga H, Hiruma T, Kunisada T, Matsumine A, Tanase T, Hasegawa T, Takahashi S.
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Journal Title
Lancet Oncol.
Volume: 16(4)
Pages: 406-16
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] CIC-rearranged Sarcomas: A Study of 20 Cases and Comparisons With Ewing Sarcomas.2016
Author(s)
Yoshida A, Goto K, Kodaira M, Kobayashi E, Kawamoto H, Mori T, Yoshimoto S, Endo O, Kodama N, Kushima R, Hiraoka N, Motoi T, Kawai A.
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Journal Title
Am J Surg Pathol.
Volume: 40(3)
Pages: 313-23
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Myoepithelioma-like Tumors of the Vulvar Region: A Distinctive Group of SMARCB1-deficient Neoplasms.2015
Author(s)
Yoshida A, Yoshida H, Yoshida M, Mori T, Kobayashi E, Tanzawa Y, Yasugi T, Kawana K, Ishikawa M, Sugiura H, Maeda D, Fukayama M, Kawai A, Hiraoka N, Motoi T.
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Journal Title
Am J Surg Pathol.
Volume: 39(8)
Pages: 1102-13
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Prognostic significance of promyelocytic leukemia expression in gastrointestinal stromal tumor; integrated proteomic and transcriptomic analysis.2015
Author(s)
Ichikawa H, Yoshida A, Kanda T, Kosugi S, Ishikawa T, Hanyu T, Taguchi T, Sakumoto M, Katai H, Kawai A, Wakai T, Kondo T.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 106(1)
Pages: 115-24
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] ＡＹＡ世代骨軟部肉腫の外科治療2015
Author(s)
川井 章
Organizer
第57回 日本小児血液・がん学会学術集会
Place of Presentation
甲府富士屋ホテル（山梨県）
Year and Date
2015-11-27 – 2015-11-29
Int'l Joint Research
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[Presentation] 日本発新規microRNA阻害核酸製剤Synthetic Tough Decoyを用いた骨肉腫に対する前臨床的検討.2015
Author(s)
藤原智洋, 根津 悠, 吉田 晶, 魚谷弘二, 武田 健, 国定俊之, 伊庭英夫, 伊藤 博, 尾﨑敏文, 落谷孝広, 川井 章.
Organizer
第88回日本整形外科学会学術集会
Place of Presentation
神戸国際会議場（兵庫県）
Year and Date
2015-05-21 – 2015-05-24
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