2016 Fiscal Year Annual Research Report
新疾患概念「IgG4関連疾患」の病態解明に向けた自然免疫からの新戦略
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26293430
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
森山 雅文 九州大学, 歯学研究科(研究院), 助教 (20452774)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 誠司 九州大学, 歯学研究科(研究院), 教授 (60189040)
中島 衡 福岡大学, 医学部, 教授 (70188960)
坪井 洋人 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80580505)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | IgG4関連疾患 / 自然免疫 / Toll 様受容体 / M2 マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は自然免疫に必須な病原体センサーであるToll様受容体（TLR）に注目し、IgG4関連疾患におけるTLRファミリーの発現と機能について検討を行った。IgG4関連疾患 6例、唾石症3例、健常者3例の顎下腺においてDNAマイクロアレイを行い、自然免疫関連分子について網羅的解析を行った。さらに、TLRファミリーの中で発現亢進を認めたものについては、real-time PCR法および免疫組織化学染色法にてバリデーションを行った。最後に、TLRトランスジェニック（Tg）マウスを作製して各臓器の組織解析および血清IgG1（ヒトのIgG4に相当）値について検討を行った。その結果、DNAマイクロアレイおよびバリデーションでは、IgG4関連疾患はTLR7のみ有意な発現亢進を認め、M2マクロファージと局在が近似した。最近の報告では、TLR7アゴニストでマクロファージを刺激すると、Th2活性化因子であるIL-33が産生されることが示唆されていることから、TLRファミリーとIL-33との関連について検討を行ったところ、TLR7のみIL-33と正の相関を認めた。そこで、ヒト（hu）TLR7 Tgマウスを作製して同週齢の野生型マウスと比較検討したところ、huTLR7 TgマウスのみIgG4関連疾患の好発部位である顎下腺と膵臓でリンパ球浸潤と線維化の亢進を認めた。さらに、TLR7アゴニスト(R848)で刺激したhuTLR7 Tgマウスは血清IgG1値が刺激前と比べ有意に増加した。
これらの結果から、TLR7による刺激が病変局所のM2マクロファージを活性化してIL-33の産生を促進させることで、IgG4関連疾患に特徴的なTh2優位な病態を形成していることが示唆された。また、huTLR7 Tgマウスは世界初のIgG4関連疾患モデルマウスになり得る可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
IgG4関連疾患ではTLR7の発現が亢進しており、TLR7トランジェニックマウスではIgG4関連疾患の臨床所見と類似していることを見出した。本研究の最終目的である世界初のIgG4関連疾患モデルマウスの確立に向けて、研究は順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はTLR7トランジェニックマウスの各臓器について免疫学的な検討を行い、自然免疫細胞を標的とした新規治療へつなげていく予定である。
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| Causes of Carryover |
研究が予定より順調に進んだたため、予定していた抗体やプライマーの使用量が少なかかったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
最終年度は、モデルマウスの作成・評価に予算を費やし、本研究の論文作成にもさらに力を注ぐ予定である。
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[Journal Article] DNA microarray analysis of submandibular glands in IgG4-related disease indicates a role for MARCO and other innate immune related proteins2016
Author(s)
Ohta M, Moriyama M, Maehara T, Gion Y, Furukawa S, Tanaka A, Hayashida JN, Yamauchi M, Ishiguro N, Mikami Y, Tsuboi H, Iizuka-Koga M, Kawano S, Sato Y, Kiyoshima T, Sumida T, Nakamura S.
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Journal Title
Medicine
Volume: 97
Pages: e2853
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] The diagnostic utility of labial salivary gland biopsy in IgG4-related disease2016
Author(s)
Moriyama M, Ohta M, Furukawa S, Mikami Y, Tanaka A, Maehara T, Yamauchi M, Ishiguro N, Hayashida JN, Kawano S, Ohyama Y, Kiyoshima T, Nakamura S.
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Journal Title
Mod Rheumatol
Volume: 3
Pages: 1-5
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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