Molecular dynamic simulation for evaluation of an impact of mutations in a genetic disease

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26330331
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 椎名 政昭 横浜市立大学, 医学部, 助教 (30347299)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 緒方 一博 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (90260330)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 分子構造解析 / 遺伝性疾患 / 分子動力学

Outline of Annual Research Achievements

遺伝性疾患の原因として共同研究先により新たに見出された分子変異について、ホモロジーモデリングによる分子モデル構築、自由エネルギー計算、および分子動力学計算(MD)を組み合わせた解析システムを用いて、分子構造の観点から解析を行った。ただし、分子動力学計算については、解析対象分子の構造がＸ線結晶構造解析によって実験的に決定され、蛋白質構造データバンク(PDB)に登録されている場合にのみ行った。具体的には、以下の症状を呈する家族性疾患の原因として同定された遺伝子変異産物を対象に解析を行った。巨大血小板性血小板減少症の原因となるGrowth Factor Independent 1B Transcriptional Repressor分子のジンクフィンガードメインの遺伝子変異産物、神経変性疾患の原因となるTarget Of EGR1 Protein 1分子の遺伝子変異産物、幼児期からの発育遅延とてんかんの発症に関与するProlyl-TRNA Synthetase分子の遺伝子変異産物、ネマリンミオパチーの原因となるミオパラジン分子の遺伝子変異産物、遠位関節拘縮症の原因となるTroponin I, Fast Skeletal Muscle分子の遺伝子変異産物、てんかんや精神遅滞を伴う家族性疾患の原因となるAsparagine Synthetase分子の遺伝子変異産物、および精神遅滞や筋力低下、呼吸不全を伴うびまん性の脳萎縮症の原因となるtubulin folding co-factor D 分子の遺伝子変異産物について、遺伝子変異がタンパク質機能にもたらす影響について分子構造の観点から解析し、共同研究成果として論文報告した。これらの解析例の多くでは、遺伝子変異によってタンパク質の機能不全が引き起こされる機序を分子構造の観点から説明することが可能であった。

Research Products

• [Journal Article] A novel GFI1B mutation at the first zinc finger domain causes congenital macrothrombocytopenia. (2017)
  • Author(s): Uchiyama Y, Ogawa Y, Kunishima S, Shiina M, Nakashima M, Yanagisawa K, Yokohama A, Imagawa E, Miyatake S, Mizuguchi T, Takata A, Miyake N, Ogata K, Handa H, Matsumoto N
  • Journal Title: Br J Haematol Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/bjh.14710
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular mechanisms of cooperative binding of transcription factors Runx1-CBFβ-Ets1 on the TCRα gene enhancer. (2017)
  • Author(s): Kasahara K, Shiina M, Fukuda I, Ogata K, Nakamura H
  • Journal Title: PLoS One Volume: 12 Pages: e0172654
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0172654
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Biallelic mutations in the 3' exonuclease TOE1 cause pontocerebellar hypoplasia and uncover a role in snRNA processing. (2017)
  • Author(s): Lardelli RM, Schaffer AE, Manchester D, Matsumoto N, Muramatsu K, Saitsu H, Shiina M, Ogata K, Foulds N, Dobyns WB, Chi NC, Traver D, Spaccini L, Bova SM, Gabriel SB, Gunel M, Valente EM, Nassogne MC, Bennett EJ, Yeo GW, Baas F, Lykke-Andersen J, Gleeson JG
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 49 Pages: 457-464
  • DOI: 10.1038/ng.3762
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] PARS2 and NARS2 mutations in infantile-onset neurodegenerative disorder. (2017)
  • Author(s): Mizuguchi T, Nakashima M, Kato M, Yamada K, Okanishi T, Ekhilevitch N, Mandel H, Eran A, Toyono M, Sawaishi Y, Motoi H, Shiina M, Ogata K, Miyatake S, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 62 Pages: 525-529
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.163
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biallelic Mutations in MYPN, Encoding Myopalladin, Are Associated with Childhood-Onset, Slowly Progressive Nemaline Myopathy. (2017)
  • Author(s): Miyatake S, Mitsuhashi S, Hayashi YK, Purevjav E, Nishikawa A, Koshimizu E, Suzuki M, Yatabe K, Tanaka Y, Ogata K, Kuru S, Shiina M, Tsurusaki Y, Nakashima M, Mizuguchi T, Miyake N, Saitsu H, Ogata K, Kawai M, Towbin J, Nonaka I, Nishino I, Matsumoto N
  • Journal Title: Am J Hum Genet Volume: 100 Pages: 169-178
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.11.017
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Distal arthrogryposis with variable clinical expression caused by TNNI2 mutation. (2017)
  • Author(s): Culic V, Miyake N, Jankovic S, Petrovic D, Simunovic M, Dapic T, Shiina M, Ogata K, Matsumoto N
  • Journal Title: Hum Genome Var Volume: 3 Pages: 16035
  • DOI: 10.1038/hgv.2016.35
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The first report of Japanese patients with asparagine synthetase deficiency. (2017)
  • Author(s): Yamamoto T, Endo W, Ohnishi H, Kubota K, Kawamoto N, Inui T, Imamura A, Takanashi JI, Shiina M, Saitsu H, Ogata K, Matsumoto N, Haginoya K, Fukao T
  • Journal Title: Brain Dev Volume: 39 Pages: 236-242
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2016.09.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Biallelic TBCD Mutations Cause Early-Onset Neurodegenerative Encephalopathy. (2017)
  • Author(s): Miyake N, Fukai R, Imagawa E, Shiina M, Ogata K, Okuno-Yuguchi J, Fueki N, Ogiso Y, Suzumura H, Watabe Y, Imataka G, Leong HY, Fattal-Valevski A, Kramer U, Miyatake S, Kato M, Okamoto N, Sato Y, Mitsuhashi S, Nishino I, Kaneko N, Nishiyama A, Tamura T, Mizuguchi T, Nakashima M, Tanaka F, Saitsu H, Matsumoto N
  • Journal Title: Am J Hum Genet Volume: 99 Pages: 950-961
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.08.005
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Search for anti-leukemic drugs targeting the transcription factor Runx1 by INTENDD (2017)
  • Author(s): Shiina M, Baba S, Uchiyama A, Okada C, Tanaka T, Ikeda K, Kawakita S, Matsuzaki T, Komatsu H, Hosoda M, Ogata K
  • Organizer: The 137th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan, 3rd International Symposium for Medicinal Sciences
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2017-03-24 – 2017-03-27
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] パートナー因子によるEts1のコンフォーメーション分布の変化と活性制御機構の解析 (2016)
  • Author(s): 内山晃子，椎名政昭，浜田恵輔，馬場しほ，岡田千佳子，鈴木香絵，佐藤 光，緒方一博
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [Presentation] 転写因子Ets1の天然変性領域のリン酸化によるDNA結合制御機構の速度論的解析 (2016)
  • Author(s): 椎名政昭，笠原浩太，肥後順一，馬場しほ，内山晃子，岡田千佳子，浜田恵輔，佐藤 光，中村春木，緒方一博
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-03 – 2016-12-02
• [Presentation] Molecular behavior of a higher-order complex of multiple transcription factors on enhancer site upon phosphorylation (2016)
  • Author(s): Ogata K, Shiina M, Kasahara K, Higo J, Hamada K, Nakamura H
  • Organizer: 6th International Conference on Structural Biology (Structural Biology 2016)
  • Place of Presentation: New Orleans (Hilton New Orleans Airport Hotel), USA
  • Year and Date: 2016-08-22 – 2016-08-23
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Molecular mechanism for modulation of a multiple transcription factor complex formed on enhancer site up on phosphorylation (2016)
  • Author(s): Ogata K, Shiina M, Kasahara K, Higo J, Hamada K, Nakamura H
  • Organizer: 5th International Conference and Exhibition on Metabolomics
  • Place of Presentation: Hyatt Regency Osaka（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2016-05-16 – 2016-05-18
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 横浜市立大学大学院医学研究科生化学教室ホームページ
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~seika/index.html