2014 Fiscal Year Research-status Report
職業性肝内胆管がんの発症機構の解明と原因物質を検出するための動物モデルの開発
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26340042
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
鰐渕 英機 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90220970)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
魏 民 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70336783)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 環境 / 癌 / 病理学 / プロテオーム / ゲノム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、職業性胆管がんの発症機構の解明と原因物質を検出するための動物モデルの開発を目的とする。実験１で、職業性胆管がんの原因物質のひとつとされている1,2-ジクロロプロパン（1,2-DCP）の肝毒性および毒性発現機序を検討するために、ハムスターおよびB6C3F1マウスに1,2-DCPを単回、3日間および4週間反復して強制胃内投与を行った。その結果、高用量の1,2-DCPの反復投与では、ハムスターおよびマウスの肝臓において、小葉中心性肝細胞壊死が全例でみられ、同領域内でCYP2E1の強い発現がみられたが、GST-T1の発現はみられなかった。一方、非壊死部の肝細胞においてCYP2E1の発現はみられなかったが、GST-T1の高発現がみられた。なお、マウスでは肝細胞および胆管上皮細胞においてGST-T1の発現が認められたが、ハムスターでは肝細胞のみに認められた。これらのことから、ハムスターおよびマウス肝細胞において、CYP2E1が1,2-DCPを代謝することで肝細胞毒性を誘発し、GST-T1は肝細胞を保護する解毒酵素として働く可能性が示唆された。実験２で、ハムスター胆道系および膵管に対する1,2-DCPの発がん修飾作用について、BOP誘発ハムスター膵・胆道発がんモデルを用いて検討を行った。ハムスターの肝内胆管および膵管における前がん病変および腫瘍性病変の発生頻度・発生数に1,2-DCP投与による有意な差は認められなかった。1,2-DCPはハムスター肝内胆管および膵管に対して発がん促進作用を有さないことが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在まで、研究が順調に計画通り進捗しており、本年度の目標がすべて達成できた。本年度の研究結果により、ハムスターおよびマウス肝細胞における毒性発現機構がはじめて明らかになった (Gi M., Wanibuchi H. et al., Toxicol Sci., 2015)。また、胆管発がん高感受性動物であるハムスターに対して1,2-DCPは胆管発がん促進作用を有さないことが判明した。本年度の研究成果は、1,2-DCPのリスク評価に重要な知見を提供するものである。
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| Strategy for Future Research Activity |
1.これまでのラット、マウス、ハムスターを用いた発がん性試験において、ジクロロメタン(DCM)および1,2-DCPの単独投与による胆管発がん性は認められていない。ヒトの職業性胆管がんの発生環境には複数物質のばく露が指摘されていることから、今後ラットを用いて1,2-DCPとDCMあるいは他の有機溶剤との複合ばく露による発がん性を評価する。
2.1,2-DCP誘発肝毒性におけるCYP2E1およびGST-T1の役割をさらに検討するためにCYP2E1欠損マウス及びその野生型マウスを用いて、1,2-DCPの反復投与を行い、肝臓及び胆管における薬物酵素発現量と活性、および病理組織学的評価を行う。
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| Causes of Carryover |
BOP誘発ハムスター膵・胆道発がん性試験では、1,2-DCPの発がん促進作用は認められなかったため、予定していた修飾作用のメカニズム解析を行う必要はなくなり、実施しなかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度以降に請求する研究費を合わせた使用計画としては、1,2-DCP投与群の動物数、および解析項目を増やして、より詳細な検討を行うことを計画している。
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[Journal Article] Percutaneous Carbon Dioxide Treatment using a Gas Mist Generator Enhances the Collateral Blood Flow in the Ischemic Hindlimb.2015
Author(s)
Izumi Y, Yamaguchi T, Yamazaki T, Yamashita N, Nakamura Y, Shiota M, Tanaka M, Sano S, Osada-Oka M, Shimada K,Wanibuchi H, Miura K, Yoshiyama M, Iwao H.
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Journal Title
J Atheroscler Thromb
Volume: 22
Pages: 38-52
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hsc70 contributes to cancer cell survival by preventing Rab1A degradation under stress conditions.2014
Author(s)
Tanaka M, Mun S, Harada A, Ohkawa Y, Inagaki A, Sano S, Takahashi K, Izumi Y, Osada-Oka M, Wanibuchi H, Yamagata M, Yukimura T, Miura K, Shiota M, Iwao H.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e96785
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Establishment of neutralizing rat monoclonal antibodies for fibroblast growth factor-2.2014
Author(s)
Tanaka M, Yamaguchi M, Shiota M, Kawamoto Y, Takahashi K, Inagaki A, Osada-Oka M, Harada A, Wanibuchi H, Izumi Y, Miura K, Iwao H, Ohkawa Y.
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Journal Title
Monoclon Antib Immunodiagn Immunother
Volume: 33
Pages: 261-269
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Comparative proteomics analysis of gastric cancer stem cells.2014
Author(s)
Morisaki T, Yashiro M, Kakehashi A, Inagaki A, Kinoshita H, Fukuoka T, Kasashima H, Masuda G, Sakurai K, Kubo N, Muguruma K, Ohira M, Wanibuchi H, Hirakawa K.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e110736
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] ヒ素の発がん機序の解明2014
Author(s)
鰐渕英機、魏 民
Organizer
第60回日本病理学会秋期特別総会
Place of Presentation
国立劇場おきなわ（沖縄県・浦添市）
Year and Date
2014-11-20 – 2014-11-20
Invited
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