肥満者の炎症性腸疾患を寛解させる脂肪酸の同定と便検査法の開発

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26350122
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 徳田 信子 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70227578)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大和田 祐二 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20292211) ; 山本 由似 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80635087)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 肥満 / 脂肪酸 / 消化器 / 炎症 / 肝臓 / 脂肪酸結合タンパク質 / 腸炎

Outline of Annual Research Achievements

我々のグループは脂肪酸による個体および細胞の機能制御に注目している。肝臓のマクロファージであるクッパー細胞は、炎症に対して促進的にも抑制的にも作用することが報告されている。クッパー細胞は肝類洞内に分布しており、生体の常在性マクロファージの70～80%を占め、サイトカイン産生や貪食を行う。我々はすでに、この細胞に脂肪酸のキャリアである脂肪酸結合タンパク質7型（Fatty Acid Binding Protein 7, FABP7）が特異的に発現し、脂肪酸の多寡がクッパー細胞を介して消化器系の炎症を制御する可能性を示してきた。今回、FABP7を欠損したマウスで炎症モデルを作成し野生型マウスの反応と比較したところ、逸脱酵素が上昇する一方で、サイトカインの発現は抑制され炎症部位へのクッパー細胞の集積が減少していた。また、死細胞の貪食能の有意な低下や線維化の減少も見られた。これらの結果から、免疫系細胞への脂肪酸の取り込みが、消化器系の炎症を制御していることが示唆された（Am J Pathol, 2014）。
さらに、FABP7を欠損した成獣マウスに高脂肪食を12週間に渡って摂取させ、個体および消化器系の細胞の変化を野生型マウスと比較した。高脂肪食の摂取によりFABP7欠損マウスおよび野生型マウスの双方は有意に体重が増加した。しかし、野生型マウスに顕著な肝臓重量の増加や逸脱酵素・サイトカイン産生の上昇が見られたのに対し、FABP7欠損マウスではそれらの変化が抑制されていた（投稿準備中）。また、当該マウスの消化管を採取した（27年度に解析予定）。
また、炎症や肥満によって細胞の脂肪酸要求性が変化するという仮説の下に、免疫系の細胞やそれを制御する細胞中の脂肪酸結合タンパク質の発現機序について検討を行った（結果の一部を日本解剖学会総会にて発表。実験継続中。）。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

1) 26年度までの研究により、炎症と消化器の免疫系細胞の脂肪酸動態に密接な関係があることが示された。
2) 実験に必要な肥満モデルの作成方法を確立できた。
3）脂肪酸結合タンパク質の欠損と糞便の内容について検討中である。

Strategy for Future Research Activity

26年度の研究結果より、炎症や細菌の侵入によって免疫系の細胞やそれを制御する細胞の脂肪酸の要求性が変化するのではないかという仮説を立てた。そこで、27年度は、①脂肪酸の多寡と糞便中の細菌叢との関係について検討を行う。網羅的な解析を行った後、特に顕著な差異を示したものに注目して詳細を検討する。②常在菌の曝露を減少させた動物モデルを作成し、細胞レベルや個体レベルで脂肪酸の要求性を検討する。③結果を考察しながら、肥満モデルを用いた解析を展開する。

Causes of Carryover

本年度の実験内容に変更はなかったが、当初予定していた実験試薬の変更により、未使用額が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

上記の未使用額については、平成27年度の実験試薬の購入に充てる。

Research Products

• [Journal Article] Fatty acid binding protein 7 regulates phagocytosis and cytokine production in Kupffer cells during liver injury. (2014)
  • Author(s): Miyazaki, H., Sawada, T., Kiyohira, M., Yu, Z., Nakamura, K., Yasumoto, Y., Kagawa, Y., Ebrahimi, M., Islam, A., Sharifi, K., Kawamura, S., Kodama, T., Yamamoto, Y., Adachi, Y., Tokuda, N., Terai, S., Sakaida, I., Ishikawa, T. and Owada, Y.
  • Journal Title: Am J Pathol Volume: 184 Pages: 2505-2515
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.05.015.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fatty acid binding protein 3 is involved in n-3 and n-6 PUFA transport in mouse trophoblasts. (2014)
  • Author(s): Islam, A., Kagawa, Y., Sharifi, K., Ebrahimi, M., Miyazaki, H., Yasumoto, Y., Kawamura, S., Yamamoto, Y., Sakaguti , S., Sawada, T., Tokuda, N., Sugino, N., Suzuki, R. and Owada, Y.
  • Journal Title: J Nutr Volume: 144 Pages: 1509-1516
  • DOI: 10.3945/jn.114.197202.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional characterization of FABP3, 5 and 7 gene variants identified in schizophrenia and autism spectrum disorder and mouse behavioral studies. (2014)
  • Author(s): Shimamoto, C., Ohnishi, T., Maekawa, M., Watanabe, A., Ohba, H., Arai, R., Iwayama, Y., Hisano, Y., Toyota, T., Toyoshima, M., Suzuki, K., Shirayama, Y., Nakamura, K., Mori, N., Owada, Y., Kobayashi, T. and Yoshikawa, T.
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: 23 Pages: 6495-6511
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu369
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of epidermal fatty acid binding protein (E-FABP) in septoclasts in the growth plate cartilage of mice. (2014)
  • Author(s): Bando, Y., Yamamoto, M., Sakiyama, K., Inoue, K., Takizawa, S., Owada, Y., Iseki, S., Kondo, H. and Amano, O.
  • Journal Title: J Mol Histol Volume: 45 Pages: 507-518
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.527341.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spinal cord ischemia/injury. (2014)
  • Author(s): Ishikawa, T., Suzuki, H., Ishikawa, K., Yasuda, S., Matsui, T., Yamamoto, M., Kakeda, T., Yamamoto, S., Owada, Y. and Yaksh, TL.
  • Journal Title: Curr Pharm Des Volume: 20 Pages: 5738-5743
  • DOI: 10.2174/1381612820666140204113252.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FABP3 protein promotes α-synuclein oligomerization associated with 1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropiridine-induced neurotoxicity. (2014)
  • Author(s): hioda, N., Yabuki, Y., Kobayashi, Y., Onozato, M., Owada, Y. and Fukunaga, K.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 289 Pages: 18957-18965
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.527341.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] マウスKupffer細胞におけるFABP7発現調節メカニズムの検討 (2015)
  • Author(s): 児玉 孝憲、宮崎 啓史、河村 沙樹、澤田 知夫、徳田 信子、大和田 祐二
  • Organizer: 第120回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [Presentation] FABP3は多価不飽和脂肪酸の栄養膜細胞通過を制御する (2015)
  • Author(s): 澤田 知夫、Ariful Islam、鈴木 良地、大和田 祐二
  • Organizer: 第120回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [Presentation] 脳型脂肪酸結合蛋白質（FABP7)はマウスcaveolin-1遺伝子発現をエピジェネティックに制御する (2015)
  • Author(s): 香川 慶輝、向後 寛、岸 博子、小林 誠、藤本 豊士、大和田 祐二
  • Organizer: 第120回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [Presentation] メチオニンはFABP3遺伝子欠損マウスにおけるGAD67の発現上昇と行動異常を改善する (2015)
  • Author(s): 山本 由似、木田 裕之、美津島 大、大和田 祐二
  • Organizer: 第120回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [Presentation] Role of astrocyte-expressed FABP7 on morphology and synapse Formation of cortical neurons (2015)
  • Author(s): Ebrahimi, M., Kida, H., Mitsushima, D. and Owada, Y.
  • Organizer: 第120回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [Presentation] 視床下部FABP7はグリアの分裂を制御し、摂食調節に関与する (2015)
  • Author(s): 安本 有希、宮崎 啓史、坂井 基樹、大和田 祐二
  • Organizer: 第120回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [Presentation] 高脂肪食誘導脂肪性肝疾患モデルにおけるKupffer細胞のFABP7の機能的役割の検討 (2015)
  • Author(s): 宮崎 啓史、児玉 孝憲、河村 沙樹、澤田 知夫、大和田 祐二
  • Organizer: 第120回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [Presentation] 表皮型脂肪酸結合タンパク質によるパイエル板M 細胞の選択的抗原取り込み機構制御 (2015)
  • Author(s): 鈴木 良地、志村 洋一郎、徳田 信子、大和田 祐二、阿部 寛
  • Organizer: 第120回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド(神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [Presentation] FABP3 遺伝子欠損マウスにおけるGAD67 の発現上昇と行動異常のメチオニン投与 による改善作用 (2015)
  • Author(s): 山本 由似、木田 裕之、美津島 大、福永 浩司、大和田 祐二
  • Organizer: 第88回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(名古屋市）
  • Year and Date: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [Presentation] 精神神経疾患を理解するための脂肪酸結合タンパク質（FABP）研究 (2015)
  • Author(s): 山本由似、大和田祐二
  • Organizer: 第30回時間学研究セミナー「生物の発生と進化の時間」(山口）
  • Place of Presentation: 山口大学吉田キャンパス(山口市）
  • Year and Date: 2015-01-23 – 2015-01-23
• [Presentation] Epigenetic modification of caveolin-1 gene expression by fatty acid binding protein 7 (2014)
  • Author(s): Kagawa, Y. and Owada, Y.
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(横浜市）
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] Role of astrocytic FABP7 in medial prefrontal cortex (mPFC) as a regulator of mouse emotional behavior. (2014)
  • Author(s): Ebrahimi, M., Sharifi, K., Kagawa, Y., Islam, A., Yasumoto, Y., Miyazaki, H., Kawamura, S., Yamamoto, Y., Sawada, T., Yoshikawa, T. and Owada, Y.
  • Organizer: Neuroscience 2014
  • Place of Presentation: Convention Center, Washington D.C., USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] Localization of FABP3 in the mouse cingulate cortex and its possible role in the regulation of inhibitory neurons. (2014)
  • Author(s): Yamamoto, Y., Sharifi, K., Islam, A., Ebrahimi, M., Yasumoto, Y.,Miyazaki, H., Kagawa, Y., Sawada, T., Tokuda, N., Fukunaga, K. and Owada, Y.
  • Organizer: Neuroscience 2014
  • Place of Presentation: Convention Center, Washington D.C., USA
  • Year and Date: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [Presentation] 脳型脂肪酸結合蛋白質はヒストン修飾を介してcaveolin-1遺伝子発現を制御する (2014)
  • Author(s): 香川慶輝、大和田祐二
  • Organizer: 日本解剖学会第69回中国・四国支部学術集会
  • Place of Presentation: 広島大学霞キャンパス(広島市）
  • Year and Date: 2014-10-25 – 2014-10-26
• [Presentation] 肝Kupffer細胞におけるFABP7発現調節メカニズムの検討 (2014)
  • Author(s): 児玉孝憲、宮崎啓史、澤田知夫、徳田信子、大和田祐二
  • Organizer: 日本解剖学会第69回中国・四国支部学術集会
  • Place of Presentation: 広島大学霞キャンパス(広島市）
  • Year and Date: 2014-10-25 – 2014-10-26
• [Presentation] 脂肪酸結合蛋白質の脂質代謝制御による高次脳機能発現調節 (2014)
  • Author(s): 山本由似
  • Organizer: 第36回日本生物学的精神医学会・第57回日本神経化学会大会（合同年会）第3回生物学的精神医学会若手研究者育成プログラム
  • Place of Presentation: 奈良県新公会堂(奈良市）
  • Year and Date: 2014-09-30 – 2014-09-30
• [Presentation] 脂肪酸結合蛋白質FABP7はKupffer細胞の貪食能とサイトカイン産生能を制御する (2014)
  • Author(s): 宮崎啓史、澤田知夫、河村沙樹、児玉孝憲、寺井崇二、坂井田功、大和田祐二
  • Organizer: 第120回山口大学医学会学術講演会
  • Place of Presentation: 山口大学霜仁会館（宇部市）
  • Year and Date: 2014-09-07 – 2014-09-07
• [Presentation] パイエル板M細胞取り込み機構としてのEpidermal fatty acid binding protein (E-FABP)とその共役タンパク質 (2014)
  • Author(s): 鈴木 良地、志村 洋一郎、徳田 信子、大和田 祐二、阿部 寛
  • Organizer: 日本解剖学会第 60 回東北・北海道連合支部学術集会
  • Place of Presentation: 福島県立医科大学（福島市）
  • Year and Date: 2014-09-06 – 2014-09-07
• [Presentation] Fatty acid binding protein 3 (FABP3) deficiency in the mouse trophoblast impaired fatty acid transport from mother to fetus. (2014)
  • Author(s): Islam, A., Kagawa, Y., Ebrahimi, M., Miyazaki, H., Yasumoto, Y., Yamamoto, Y., Sawada, T. and Owada, Y.
  • Organizer: International Biotechnology, Chemical Engineering and Life Science conference (IBCELC)
  • Place of Presentation: カフーリゾートフチャクコンドホテル(沖縄県国頭郡)
  • Year and Date: 2014-09-04 – 2014-09-06
• [Remarks] 山口大学大学院医学系研究科 器官解剖学分野
  • URL: http://ds.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~org-anat/