2016 Fiscal Year Annual Research Report
Role of DOCK family proteins in malignant transformation by human oncogenic Rac
| Project/Area Number |
26430115
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
宇留野 武人 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80532093)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | 浸潤転移 / 阻害剤 / DOCK1 / マクロピノサイトーシス / Ras |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
がん遺伝子Rasは、癌の発生において重要な役割を果たすのみならず、栄養源となる細胞外タンパク質の取り込みを促進し、細胞外基質への浸潤応答を誘導することで、がんの悪性形質転換に関わっている。これらの細胞応答はいずれもRacを介したアクチン細胞骨格の再構成が必要である。
本研究において、変異Rasによって形質転換した細胞において、Rac特異的グアニン・ヌクレオチド交換因子であるDOCK1を遺伝的に欠損させると、マクロピノサイトーシスに依存した栄養源の取り込みや浸潤応答が、抑制されることを見いだした。そこで、20万を超える化合物ライブラリーをスクリーニングし、構造最適化を行うことで、1-(2-(3 '-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-2-オキソエチル)-5-ピロリジニルスルホニル-2(1H)-ピリドン（TBOPP）というDOCK1選択的阻害剤を開発した。TBOPPは、DOCK1と構造的に類似したDOCK2およびDOCK5タンパク質の機能を損なうことなく、DOCK1を介したがん細胞の浸潤応答やマクロピノサイトーシス、グルタミン欠乏条件下での生存を抑制した。さらに、TBOPPを投与することで、マウス個体における癌の生着や転移が顕著に抑制された。以上の結果は、DOCK1選択的阻害剤が、癌の生存や浸潤を標的とした新たな治療薬になりうることを実証するものである。
|
-
[Journal Article] Targeting Ras-driven cancer cell survival and invasion through selective inhibition of DOCK12017
Author(s)
Tajiri H, Uruno T, Shirai T, Takaya D, Matsunaga S, Setoyama D, Watanabe M, Kukimoto-Niino M, Oisaki K, Ushijima M, Sanematsu F, Honma T, Terada T, Oki E, Shirasawa S, Maehara Y, Kang D, Cote J-F, Yokoyama S, Kanai M, Fukui Y
-
Journal Title
Cell Reports
Volume: 19
Pages: 969-980
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] The transcription factor EPAS1 links DOCK8 deficiency to atopic skin inflammation via IL-31 induction.2017
Author(s)
Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, Tanaka Y, Ushijima M, Nakahara T, Watanabe M, Kido-Nakahara M, Tsuge I, Furue M, Fukui Y
-
Journal Title
Nature Communications
Volume: 8
Pages: 13946
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
