2015 Fiscal Year Research-status Report
新規メモリーT細胞制御遺伝子の特性を活用した癌免疫療法の開発
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26430162
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
藤木 文博 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 招聘教員 (40456926)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | メモリーT細胞 / 腫瘍免疫 / 癌免疫療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
強力な癌免疫療法の開発のために、強い抗腫瘍活性を有する癌抗原特異的CD8陽性キラーT細胞(CTL)ならびにCD4陽性ヘルパーT細胞(Th細胞)をメモリーT細胞として誘導することが求められている。本研究では、我々が同定した新規メモリーT細胞制御遺伝子である遺伝子#10（特許出願中のため仮称）改変マウスにおける癌抗原特異的T細胞を詳細に解析すること、および遺伝子#10が制御するメモリーT細胞形成メカニズムを活用したT細胞の｢質｣を向上させる新しい癌免疫療法の開発へ向けた研究基盤を確立することを目標としている。
平成２７年度では、遺伝子#10をタモキシフェン誘導性に全身の細胞で欠損させても、マウスの成育および組織に異常が認められないことより、T細胞の免疫応答を改善させるための戦略として、遺伝子#10酵素活性阻害剤が安全面からも実現可能であると考え、平成２６年度に引き続き、遺伝子#10酵素活性阻害剤の開発を進めた。新たに同定した化合物Aは、これまで同定していたものと比較して高い阻害活性を示した。また、EG7癌細胞株を移植し、腫瘍塊が形成されたマウスにOT-I細胞とともに化合物Aを投与すると、完全に腫瘍が退縮した。しかしながら、コントロールの化合物を投与されたマウスの腫瘍塊は増大し退縮することはなかった。また、この化合物Aは、毒性が認められたため、化合物Aを改変することにより毒性の少ない化合物B、C、Dを創出することに成功した。この化合物B、C、Dは、in vitroでヒトメモリーT細胞の誘導を促進させた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
順調に遺伝子#10酵素活性の阻害剤を創出できており、実際に、期待通りの薬効を確認することが出来ている。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝子#10酵素活性阻害剤の開発と抗腫瘍免疫応答の増強
平成２７年度では、新たな遺伝子#10酵素活性阻害剤の候補化合物A-Dを開発した。しかしながら、これらの化合物の遺伝子#10酵素活性の抑制効果は40%-60%程度であり、さらに抑制効果を高めた化合物の探索・開発が期待される。したがって、平成２８年度は、平成２７年度に引き続き、遺伝子#10酵素活性阻害剤の開発に焦点をあてる。また、候補化合物の抗腫瘍効果を、腫瘍塊の退縮にのみ注目するのではなく、どのような過程を経て、その結果に至ったかについても、詳細に検討していく。すなわち、化合物投与によって、実際にメモリーT細胞の誘導が亢進しているか、「質」のいい免疫応答が惹起できているかを、リステリア感染症モデルおよび腫瘍移植モデルを用いて検証していく。さらに、遺伝子#10によって生成される物質によってT細胞はエフェクターT細胞に分化が亢進し機能が低下することを、これまでの我々の研究によって明らかにしており、遺伝子#10の持続的な発現はT細胞の機能低下を誘導すると推察される。したがって、抗原が持続的に存在する腫瘍免疫において、この遺伝子#10の発現がT細胞の機能低下・疲弊の原因となっていることが考えられる。この点においても、遺伝子#10酵素活性阻害剤の投与により、腫瘍局所におけるT細胞の機能・疲弊が改善されるか検討していく。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Glycosylation Status of CD43 Protein Is Associated with Resistance of Leukemia Cells to CTL-Mediated Cytolysis.2016
Author(s)
Hasegawa K, Tanaka S, Fujiki F, Morimoto S, Nakano K, Kinoshita H, Okumura A, Fujioka Y, Urakawa R, Nakajima H, Tatsumi N, Nakata J, Takashima S, Nishida S, Tsuboi A, Oka Y, Oji Y, Miyoshi E, Hirata T, Kumanogoh A, Sugiyama H, Hosen N.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 11
Pages: e0152326
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] An Essential Role of the Avidity of T-Cell Receptor in Differentiation of Self-Antigen-reactive CD8+ T Cells.2016
Author(s)
Kondo K, Fujiki F, Nakajima H, Yatsukawa E, Morimoto S, Tatsumi N, Nishida S, Nakata J, Oka Y, Tsuboi A, Hosen N, Oji Y, Sugiyama H.
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Journal Title
Journal of Immunotherapy
Volume: 39
Pages: 127-39
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A Zbtb7a proto-oncogene as a novel target for miR-125a.2016
Author(s)
Hojo N, Tatsumi N, Moriguchi N, Matsumura A, Morimoto S, Nakata J, Fujiki F, Nishida S, Nakajima H, Tsuboi A, Oka Y, Hosen N, Hayashi S, Sugiyama H, Oji Y.
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Journal Title
Molecular Carcinogenesis
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] An Immunocompetent Mouse Model for MLL/AF9 Leukemia Reveals the Potential of Spontaneous Cytotoxic T-Cell Response to an Antigen Expressed in Leukemia Cells.2015
Author(s)
Hasegawa K, Tanaka S, Fujiki F, Morimoto S, Nakajima H, Tatsumi N, Nakata J, Takashima S, Nishida S, Tsuboi A, Oka Y, Oji Y, Kumanogoh A, Sugiyama H, Hosen N.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Pages: e0144594
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Cloning of WT1332 helper peptide-specific TCRs and their application for cancer immunotherapy2015
Author(s)
Fumihiro Fujiki, Akiko Katsuhara, Yuhung Lin, Nao Aoyama, Satoe Tanii, Soyoko Morimoto, Hiroko Nakajima, Akihiro Tsuboi, Yoshihiro Oka, Yusuke Oji, Haruo Sugiyama
Organizer
The 8th International Conference on WT1 in Human Neoplasia
Place of Presentation
KBS Kyoto Hall, Kyoto, JAPAN
Year and Date
2015-11-19 – 2015-11-20
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