Development of novel cancer immunotherapy based on comprehensive control of effector regulatory T-cells

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26430173
• Research Institution: Aichi Medical University
• Principal Investigator: 鈴木 進 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (70518422)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 伊藤 旭 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (00571762) ; 吉川 和宏 愛知医科大学, 医学部, 教授 (60109759)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: エフェクター制御性T細胞 / CCケモカイン受容体4(CCR4) / 細胞傷害性T細胞 / 免疫不全マウス / 腫瘍免疫増強

Outline of Annual Research Achievements

エフェクター制御性T細胞(eTreg)の腫瘍発生、進展における意義と、eTreg除去による、新たながん治療法の有効性を、in vitro及びマウスを使った実験モデルで評価することを目的として本研究を推進した。まず、in vitro で、eTregの細胞障害性T細胞(CTL)に対する機能抑制作用を検討した。健常人由来 eTreg、抗原特異的CTLを同一ドナーから誘導し、eTregによる、CTLの抗原刺激後の増殖抑制効果について検討したところ、約50％の増殖抑制効果がみられた。また、細胞傷害活性に対する抑制効果も観察された。しかしながら、eTreg分画以外のT細胞分画であっても、ほぼ同様かそれ以上の増殖抑制効果がみられることも経験された。eTreg以外にも、抑制機能を持ったT細胞が、培養環境によっては、出現する可能性があると考えれ、in vitro でのeTreg の機能評価には注意を要すると思われた。次にCCR4抗体によるeTreg除去効果と、抗原特異的CTL誘導増強効果について、健常人由来末梢血単核球(PBMC)を用いて検討した。顕著なeTreg除去効果がみられたが、CTL誘導効果の増強は必ずしも顕著ではなかった。今後、eTreg の蓄積が顕著な腫瘍内浸潤リンパ球を用いて実施予定。in vitroの検討と併せて免疫不全マウスNOD/Shi-scid,IL-2RγKO Jic（NOGマウス）にヒト口腔がん由来細胞株を移植したゼノグラフトの系で、eTreg除去による、抗腫瘍免疫増強効果、治療効果の検討を試みた。ヒトリンパ球の腫瘍内への高浸潤が確認できたものの、Tregの浸潤は極めて僅かであり、モデルマウスの構築の成功には至らなかった。しかしながら、PD-1陽性CD8陽性細胞のPD-L1陽性腫瘍細胞への浸潤が高頻度に観察され、免疫チェックポイント阻害モデルへの展開が期待される。

Research Products

• [Journal Article] がん細胞に対する抗体の現状と展望 (2016)
  • Author(s): 鈴木進、吉川和宏、上田龍三
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 34 Pages: 122-131
• [Journal Article] モガムリズマブの新しい展開 (2016)
  • Author(s): 鈴木進、中山睿一、黒瀬浩史、上田龍三
  • Journal Title: 最新医学 Volume: 71 Pages: 126-132
• [Presentation] CDK9 as target for treatment in EBV associated T- and NK-cell lymphoproliferative diseases. (2016)
  • Author(s): Kinoshita S, Ishida T, Narita T, Itou A, Masaki A, Suzuki S, Ri M, Kusumoto S, Komatsu H, Kuroda T, Inagaki H, Abe Y, Ueda R and Iida S.
  • Organizer: 第78回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [Presentation] Prognostic significance of tryptophan catabolism in newly diagnosed Hodgkin Lymphoma. (2016)
  • Author(s): Masaki A, Ishida T, Narita T, Itou A, Suzuki S, Kusumoto S, Komatsu H, Ilseung C, Suehiro Y, Abe Y, Inagaki H, Ueda R and Iida S.
  • Organizer: 第78回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [Presentation] Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 as a novel molecular target in adult T-cell leukemia/lymphoma. (2016)
  • Author(s): Ishida T, Ito A,Masaki A, Saito M, Urakawa I, Ishii T, Suzuki S, Kusumoto S, Komatsu H, Inagaki H, Iida S, Takahashi T and Ueda R.
  • Organizer: 第78回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [Presentation] Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 as a novel molecular target in adult T-cell leukemia/lymphoma. (2016)
  • Author(s): Ishida T, Ito A,Masaki A, Saito M, Urakawa I, Ishii T, Suzuki S, Kusumoto S, Komatsu H, Inagaki H, Iida S, Takahashi T and Ueda R.
  • Organizer: 第75回 日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-09
• [Presentation] C-C chemokine receptor 4 positive regulatory T cells increased in biopsy specimens of poorly prognostic prostate cancer. (2016)
  • Author(s): Watanabe M, Kanao K, Suzuki S, Nakamura K, Yoshikawa K, Ueda R, and Sumitomo M. C-C chemokine receptor 4 positive regulatory T cells increased in biopsy specimens of poorly prognostic prostate cancer.
  • Organizer: 第75回 日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-09
• [Presentation] 5-FU (fluorouracil) sensitizes oral squamous cell carcinoma (OSCC) to cytotoxic T-lymphocyte (CTL). (2016)
  • Author(s): Suzuki S, Nishio M, Ohmura Y, Yoshikawa K, Kazaoka Y and Ueda R.
  • Organizer: 第75回 日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] CDK9 as target for treatment in EBV associated T- and NK-cell lymphoproliferative diseases. (2016)
  • Author(s): Kinoshita S, Ishida T, Narita T, Itou A, Masaki A, Suzuki S, Ri M, Kusumoto S, Komatsu H, Kuroda T, Inagaki H, Abe Y, Ueda R and Iida S.
  • Organizer: 第75回 日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] Prognostic significance of tryptophan catabolism in newly diagnosed Hodgkin Lymphoma. (2016)
  • Author(s): Masaki A, Ishida T, Narita T, Itou A, Suzuki S, Kusumoto S, Komatsu H, Ilseung C, Suehiro Y, Abe Y, Inagaki H, Ueda R and Iida S.
  • Organizer: 第75回 日本癌学会総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08