2016 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of the mechanisms of survival and differentiation inhibition of prostate tumor-propagating cells
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26430177
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| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
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Principal Investigator |
馬島 哲夫 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 分子生物治療研究部, 主任研究員 (30311228)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | がん幹細胞 / 前立腺がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前立腺がんではその細胞集団中に、高い腫瘍形成能を有する癌幹細胞が存在し、治療抵抗性に関わる。しかし癌幹細胞の治療ターゲットとなりうる生存因子に関する知見は乏しい。我々は、包括的RNAiスクリーニングにより、前立腺がん幹細胞の新たな生存維持因子としてTRIB1を同定した。我々はTRIB1が、癌幹細胞の増殖の指標であるスフェア増殖に関わり、腫瘍形成に寄与することを示した。さらにTRIB1が前立腺がんの癌化の要因となる小胞体シャペロンGRP78のプロモーター活性制御を介した発現制御に関わる事もわかった。実際、前立腺がん組織においては、TRIB1が高頻度に過剰発現しており、その発現がGRP78の発現に相関する事も示した。TRIB1のノックダウンにより明確な細胞の形態変化が見られ、分化様の変化が認められた。その際、Dicer遺伝子の発現が顕著に変動した。miRNAアレイ解析により、実際、TRIB1ノックダウン時に複数のマイクロRNAの発現変動が見出された。これらの結果より、TRIB1は、前立腺がん幹細胞の生存維持に関与し、有望な治療標的分子であることがわかった。しかしTRIB1分子は、シグナル伝達のアダプター分子として知られ、それ自体は酵素でなく、薬剤探索の標的として適さない。そこで、TRIB1の発現抑制時と類似した遺伝子群を変動させる薬剤を、connectivity map等によるin silico法により探索し、細胞内シグナル分子Xの阻害剤を同定した。実際、そのシグナル伝達がTRIB1の下流にあることもわかり、さらに、同阻害剤は、下流のリン酸化シグナルを抑制し、スフェア細胞選択的な増殖抑制を示した。以上より、前立腺がん幹細胞の生存に寄与する制御因子TRIB1が見出され、そのシグナル伝達経路の抑制が、前立腺がんを抑制する有用なストラテジーとなる事が明らかになった。
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[Journal Article] APC mutations as a potential biomarker for sensitivity to tankyrase inhibitors in colorectal cancer.2017
Author(s)
TANAKA N, MASHIMA T, MIZUTANI A, SATO A, AOYAMA A, GONG B, YOSHIDA H, MURAMATSU Y, NAKATA K, MATSUURA M, KATAYAMA R, NAGAYAMA S, FUJITA N, SUGIMOTO Y, SEIMIYA H
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Journal Title
Molecular Cancer Therapeutics
Volume: 16
Pages: 752-762
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Serum VEGF-A and CCL5 levels as candidate biomarkers for efficacy and toxicity of regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer.2016
Author(s)
SUENAGA M, MASHIMA T, KAWATA N, WAKATSUKI T, HORIIKE Y, MATSUSAKA S, DAN S, SHINOZAKI E, SEIMIYA H, MIZUNUMA N, YAMAGUCHI K, YAMAGUCHI T
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 7
Pages: 34811-34823
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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