2014 Fiscal Year Research-status Report
新規Rasファミリー蛋白質が制御する発がんシグナルの解析
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26440062
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
多胡 憲治 自治医科大学, 医学部, 講師 (20306111)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | Rasファミリー / 発がんシグナル / がん抑制遺伝子 / SUMO化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究で私達は、κB-Ras の新しい機能として、κB-RasがRas (G12V) による発がんシグナルに深く関与することを見出した。NIH-3T3細胞におけるκB-Rasの強制発現は形質転換能を示さなかったが、興味深いことに、Ras(G12V)が誘導する形質転換能を促進し、この効果はGTP結合型のκB-Rasによるものであることが明らかになった。さらに、κB-RasのノックダウンはRas (G12V) による形質転換を抑制することが観察されたが、このとき、κB-Rasの発現抑制はRas (G12V) によるタンパク質キナーゼmTORC1の活性化を抑制していることが明らかになった。私たちはκB-Rasの発がんシグナルへ関与するメカニズムを明らかにするため、κB-Rasの蛋白質複合体を精製した。κB-Rasの結合分子として小胞体ストレス関連分子であるTRB3 (Tribbles homolog 3) を同定した。興味深いことにTRB3はRas (G12V) による発がんシグナルに対して抑制的に作用し、さらにRas (G12V) によるmTORC1の活性化を抑制した。TRB3はκB-RasのSUMO化を誘導することが見出され、SUMOを融合したκB-Rasタンパク質の発現はRas (G12V) による形質転換およびmTORC1の活性化を抑制することが明らかになった。以上の結果から、κB-Rasは発がんシグナルに重要な役割を担っており、TRB3はそれを抑制する新しいがん抑制遺伝子産物であることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
内在性蛋白質を用いた実験系でいくつか、実験条件の検討を必要とする部分がある。例えば、内在性κB-Rasと内在性TRB3の相互作用は現在、検出できていない。一つの原因として内在性TRB3の発現量が非常に低く、その原因としてTRB3がユビキチン・プロテアソーム系による分解制御を強く受けていることが考えられている。現在、TRB3の安定化条件を明らかにすることを試みている。その後、その条件下で内在性κB-Rasと内在性TRB3の相互作用の検出を行うことを計画している。
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| Strategy for Future Research Activity |
様々な発がんシグナルにおいて、κB-Rasが中心的な役割を担っている可能性がある。TRB3以外にもκB-RasはSmgGDS、DDB1、NONOなど細胞増殖シグナルに深く関与する蛋白質と相互作用することが分かっており、これらとの相互作用、機能制御機構が正常細胞のがん化に深く関与する可能性がある。現在、これらの蛋白質の強制発現系、ノックダウン系の構築を行っており、これらの蛋白質の発がんシグナルへの関与、重要性の検討を行う予定である。また、κB-Rasに依存し、その発現が制御される遺伝子群についてもDNAアレイ解析により網羅的に検討している。興味深いことに、尿素トランスポーターや亜鉛トランスポーターといった、発がんシグナル以外の生理機能に関わる分子群の発現がκB-Rasにより強く制御される可能性も出て来た。さらにCEP290やMLLT3などすでに発がんシグナルとの関連性が強く示唆されている遺伝子についても、κB-Rasに発現制御されているという可能性が示されており、今後は遺伝子発現制御機構の面からのアプローチも検討する必要が考えられる。
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[Journal Article] NLRP3 regulates neutrophil functions and contributes to hepatic ischemia-reperfusion injury independently of inflammasomes.2014
Author(s)
Inoue Y, Shirasuna K, Kimura H, Usui F, Kawashima A, Karasawa T, Tago K, Dezaki K, Nishimura S, Sagara J, Noda T, Iwakura Y, Tsutsui H, Taniguchi S, Yanagisawa K, Yada T, Yasuda Y, Takahashi M
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Journal Title
J Immunol.
Volume: 192 (9)
Pages: 4342-4351
DOI
Peer Reviewed
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