プリン作動性化学伝達におけるATP分泌機構と生理的意義の解明

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26460067
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 宮地 孝明 岡山大学, 自然生命科学研究支援センター, 准教授 (40550314)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: プリン作動性化学伝達 / 小胞型ヌクレオチドトランスポーター / ATP / 内分泌細胞 / 神経細胞

Outline of Annual Research Achievements

小胞型ヌクレオチドトランスポーター（VNUT）は分泌小胞内へのATPの充填装置であり、プリン作動性化学伝達の必須因子である。本研究課題は、VNUTノックアウトマウスとVNUTに特異性の高い阻害剤を用いて、神経・内分泌系におけるATPの分泌機構とその生理的意義を解明し、プリン作動性化学伝達の全体像を理解することを目的とする。
これまでに、（１）VNUTノックアウトマウスは、分泌小胞内へのATP輸送が完全に消失していること、（２）海馬神経細胞、副腎クロマフィン細胞、膵臓β細胞からのATP放出が消失していること、（２）ATP放出のがなくなることによって、海馬神経細胞からのグルタミン酸放出と副腎クロマフィン細胞からのカテコールアミン放出が低下し、膵臓β細胞からのインスリン分泌が上昇すること、（３）VNUTノックアウトマウスは、外見上の変化はなかったが、低血糖症状を示し、インスリン感受性が向上することを見いだした。
以上の結果から、神経・内分泌細胞において、VNUTはATPの小胞内濃縮とその放出に必須であり、このATPはグルタミン酸、アドレナリン、インスリン分泌の調節因子として機能していることを明らかにした。さらに、VNUTは血糖制御に重要な役割を担っているため、この阻害剤は新規糖尿病薬として期待できる。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

本研究計画での研究対象である海馬、副腎、膵臓でのVNUTの生理的意義を明らかにし、論文報告した。
これに加え、血小板でのVNUTの生理的意義も明らかにし、別の論文として報告した。
以上より、当初の計画以上に研究は進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

これまでにVNUTノックアウトマウスを用いて、神経・内分泌系におけるATPの分泌機構とその生理的意義を明らかにした。
今後は、VNUTの特異的阻害剤を用いて、神経・内分泌系におけるVNUTの生理的意義、及び、新規治療薬としての可能性について検討したい。

Research Products

• [Journal Article] AtPHT4;4 is a chloroplast-localized ascorbate transporter in Arabidopsis (2015)
  • Author(s): Miyaji T., Kuromori T., Takeuchi Y., Yamaji N., Yokosho K., Shimazawa A., Sugimoto E., Omote H., Ma J.F., Shinozaki K., Moriyama Y.
  • Journal Title: Nat. Commun. Volume: 6 Pages: 5928
  • DOI: 10.1038/ncomms6928
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter is a H+-coupled polyspecific nutrient and drug exporter (2015)
  • Author(s): Juge N., Moriyama S., Miyaji T., Kawakami M., Imai H., Fukui T., Nelson N., Omote H., Moriyama Y.
  • Journal Title: Proc. Natl Acad. Sci. USA Volume: 112 Pages: 3356-3361
  • DOI: 10.1-73/pnas.1417102112
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Wide expression of type I Na+/phosphate cotransporter 3 (NPT3/SLC17A2), a membrane potential-driven organic anion transporter (2015)
  • Author(s): Togawa N., Juge N., Miyaji T., Hiasa M., Omote H., Moriyama Y.
  • Journal Title: Am. J. Physiol. Cell Physiol. Volume: 未定 Pages: 未定
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Essential role of vesicular nucleotide transporter in vesicular storage and release of nucleotides in platelets (2014)
  • Author(s): Hiasa M., Togawa N., Miyaji T., Omote H., Yamamoto A., Moriyama Y.
  • Journal Title: Physiol. Rep. Volume: 2 Pages: e12034
  • DOI: 10.14814/phy2.12034
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impairment of vesicular ATP release affects glucose metabolism and increases insulin sensitivity (2014)
  • Author(s): Sakamoto S., Miyaji T.,, Hiasa M., Ichikawa R., Iwatsuki K., Shibata A., Uneyama H., Takayanagi R., Yamamoto A., Omote H., Nomura M., Moriyama Y.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 4 Pages: 6689
  • DOI: 10.1038/srep06689
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of a mammalian vesicular polyamine transporter (2014)
  • Author(s): Hiasa M., Miyaji T., Haruna Y., Takeuchi T., Harada Y., Moriyama S., Yamamoto A., Omote H., Moriyama Y.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 4 Pages: 6836
  • DOI: 10.1038/srep06836
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 葉緑体のアスコルビン酸トランスポーターの同定とその生理的役割 (2015)
  • Author(s): 宮地孝明、黒森崇、竹内優、山地直樹、横正健剛、嶋澤厚、杉本絵理子、表弘志、馬建鋒、篠崎一雄、森山芳則
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学
  • Year and Date: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [Presentation] クリーンバイオケミカル手法による植物トランスポーターの研究展開 (2015)
  • Author(s): 宮地孝明
  • Organizer: 第31回資源植物科学シンポジウム、第7回植物ストレス科学研究シンポジウム
  • Place of Presentation: 岡山大学
  • Year and Date: 2015-03-02 – 2015-03-03
  • Invited
• [Presentation] 新規ポリアミントランスポーターの同定とその機能解析 (2014)
  • Author(s): 宮地孝明、日浅未来、春名由佳、森山佐和子、表弘志、森山芳則
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] 精製再構成手法によるストレス耐性物質トランスポーターの探索 (2014)
  • Author(s): 宮地孝明
  • Organizer: 日本植物学会第78回大会
  • Place of Presentation: 明治大学
  • Year and Date: 2014-09-12 – 2014-09-14
• [Patent(Industrial Property Rights)] アスコルビン酸トランスポーター (2014)
  • Inventor(s): 森山芳則、宮地孝明、表弘志、黒森崇、篠崎一雄
  • Industrial Property Rights Holder: 森山芳則、宮地孝明、表弘志、黒森崇、篠崎一雄
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: PCT/IB2014/063104
  • Filing Date: 2014-07-15
  • Overseas