2015 Fiscal Year Research-status Report
新規H3アンタゴニストを用いる抗乳癌剤へのアプローチ
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26460160
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| Research Institution | Osaka University of Pharmaceutical Sciences |
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Principal Investigator |
春沢 信哉 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (90167601)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高岡 昌徳 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (50140231) [Withdrawn]
坂口 実 大阪薬科大学, 薬学部, 准教授 (90221267)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | H3R / アンタゴニスト / イソチオウレア / 効率合成法 / 癌 / 乳癌細胞 / 増殖抑制 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒスタミンH3Rレセプター(H3R)アンタゴニストは、長くアルツハイマー病のような中枢疾患の治療薬として期待されてきたが、昨年フランスで、pitolisantが初めてナルコレプシーの治療薬として承認され、その実用化に成功した。
一方、我々は、H3Rと相同性の高いH4Rレセプターに作用せず、さらにヒトに強い作用を示すもののラットに全く作用を示さないという特異な選択的H3RアンタゴニストOUP-186を発表し、その動物間種選択性は、ヒトとラットのH3Rのアミノ酸配列の内、122番目のAla/Valの違いであることを突き止めた（Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol.23, 6415, 2013）。
我々の研究は、特異な作用を持つOUP-186から、新しいタイプの乳癌抑制物質の創製を目指す事にあり、このような研究は他に例のない独創的な研究テーマーである。すでに本研究の申請前にOUP-186がヒト乳癌細胞に対して強力な増殖抑制作用を持つことを明らかとしていた。
H27年度の研究は、前年に確立したOUP-186の基本骨格S-alkyl-N-alkylisothioureasの新規合成法(Synthesis, Vol47,1291, 2015)に基づき化合物探索のための誘導体合成とそれらのヒト乳癌細胞(MDA-MB-231)での評価にある。すでに、H27年度には、OUP-186を上回る強力な化合物のいくつかを見いだし、それらの細胞死はアポトーシスによることを明らかとした。これらの成果は、昨年開催の第33回メディシナルケミストリーシンポジウム(2015, 11/25-27,千葉）で発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
OUP-186の基本骨格S-alkyl-N-alkylisithioureasの新規合成法(Synthesis, Vol47,1291, 2015)に基づき化合物探索のための多数の誘導体合成を行い、それらのヒト乳癌細胞での評価によりいくつかの有望な化合物を発見している。それらの細胞死はアポトーシスによることも明らかとした。
昨年12月に本研究分担者である高岡昌徳教授が急逝されたため、研究が一時停滞することになったものの、研究成果は、昨年開催の第33回メディシナルケミストリーシンポジウム(2015, 11/25-27,千葉）で発表するとともに、現在、それらの成果を有力学術誌に投稿するための論文原稿を作成中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
OUP-186の基本骨格S-alkyl-N-alkylisothioureasは、S-C=N- 結合をもつが、この部位は、活性な官能基であり求核剤と容易く反応し酸加水分解などを受けやすい部位である。そのため生体内で安定化をはかるためにS-C=N- 結合に等価でしかも安定性に優れた代替化合物の探索を新たに行う。また、S-alkyl-N-alkylisothioureasを含む新規化合物群に対する既存の抗癌剤との比較、正常細胞での挙動、乳癌以外の他の癌細胞への効果、さらに、合成した新規化合物の癌抑制作用とH3Rとの関係が今後の研究の焦点となる。
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| Causes of Carryover |
研究分担者の高岡昌徳教授の急逝により、坂口実准教授が新たに研究分担者になるための手続きのため予算執行が一時中断したため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
消耗費として使用する。
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