2014 Fiscal Year Research-status Report
生体適合性脂質輸送担体の脳室内投与によるニーマン・ピック病C型治療の最適化
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26460221
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
入江 徹美 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 教授 (60150546)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松尾 宗明 佐賀大学, 医学部, 教授 (20219398)
中潟 直己 熊本大学, 学内共同利用施設等, 教授 (30159058)
有馬 英俊 熊本大学, その他の研究科, 教授 (50260964)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | Niemann-Pick病Type C / cyclodextrin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Niemann-Pick病Type C (NPC)は、コレステロール等の細胞内の脂質代謝・転送の破綻に起因する稀少難病である。申請者らは、最近、世界に先駆け NPC 患児に 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin（HPBCD）脳室内投与療法を施行し、静脈内投与を上回る有効性を確認した。一方で、HPBCDの脳室内への至適投与条件および安全性に関する情報は極めて少ない。本研究は、佐賀大学医学部附属病院にて5年間継続しているNPC患児へのHPBCD 療法に対する科学的根拠を提供し、治療の最適化を図ることを目的としている。
平成26年度は、これまでに確立した評価系を基に、以下の知見を得て臨床現場にフィードバックした。1)NPC病モデルマウスにHPBCDを単回脳室内投与することで有意な生存期間延長、運動機能障害の抑制および小脳プルキンエ細胞数減少の抑制効果が見られた。2)HPBCD脳室内投与の有効性は8週齢時投与と比較し、より早期に投与する4週齢時投与の方が優れていた。3)健常なマウスにおいて、HPBCD脳室内投与の速度がある一定以上の速度を超過すると、収縮期血圧の低下、体重減少、異常体温上昇などが見られた。
現在、cyclodextrin(CD)の作用機構の解明並びに脳室内投与に最適なCD誘導体の探索を継続している。さらに、基礎研究の成果を臨床に逐次フィードバックしつつ、CDの至適投与条件を確立するための協働作業を継続している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は当初の予定であったNPC病態モデルマウスにおけるHPBCD脳室内投与の評価系を確立しただけでなく、「研究実績の概要」に記載したような多くの新知見を得ることができた。特筆すべき成果はNPC病様の症状が観察されるよりも早期の4週例時点での単回脳室内投与が優れた有効性を示す点ことである。さらに有効性の評価だけではなく、HPBCD脳室内投与の安全性に関して、マウスにおけるHPBCDの脳室内投与速度と有害事象の関連を示唆する知見を得ることができた。以上より、当初の計画以上に順調に進展していると判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
1)脳室内投与に最適なCD誘導体の探索
平成26年度に確立したin vivo 評価系を用い、将来的な発展性を考慮して申請者らが保有するシクロデキストリンライブラリーの中から、有効性・安全性に優れたより脳室内投与に最適なCD誘導体の探索を実施する。
2)HPBCDの細胞内取込および作用機構の解明
これまでに実施してきたHPLCポストカラム法よりも高感度測定が可能なLC/MSを用いた細胞内HPBCD量測定技術を確立し、HPBCDの細胞内取込および作用機構の検討を実施する。
3)NPC 患児における HPBCD 脳室内投与条件の最適化
平成27年度以降も得られた基礎研究の成果を適時臨床現場にフィードバックし、臨床におけるHPBCDの至適投与法を確立する。
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| Causes of Carryover |
当初、細胞内cyclodextrin濃度のLC/MS測定費用として使用する予定であったが、サンプルは回収しているものの、本年度内に測定できなかったため、残額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
当初の使用目的どおり、細胞内cyclodextrin濃度のLC/MS測定費用として次年度に使用する。
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[Journal Article] HPGCD outperforms HPBCD as a potential treatment for Niemann-Pick disease type C during disease modeling with iPS cells2015
Author(s)
Soga M, Ishitsuka Y, Hamasaki M, Yoneda K, Furuya H, Matsuo M, Ihn H, Fusaki N, Nakamura K, Nakagata N, Endo F, Irie T, Era T
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Journal Title
Stem Cells
Volume: 33
Pages: 1075-1088
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Population pharmacokinetics of doxapram in low-birth-weight Japanese infants with apnea2015
Author(s)
Ogawa Y, Irikura M, Kobaru Y, Tomiyasu M, Kochiyama Y, Uriu M, Ishitsuka Y, Kondo Y, Yukawa E, Kamada N, Ohno H, Yamazaki T, Irie T
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Journal Title
European Journal of Pediatrics
Volume: 174
Pages: 509-518
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Differences in reaction specificity toward lipoprotein X and abnormal LDL among six homogenous assays for LDL-cholesterol2015
Author(s)
Matsushima K, Sugiuchia H, Nishimura H, Manabe M, Ikeda K, Ando Y, Kondo Y, Ishitsuka Y, Irikura M, Irie T
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Journal Title
Clinica Chimica Acta,
Volume: 439
Pages: 29-37
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effects of intracerebroventricular administration of 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin in a patient with Niemann-Pick Type C disease2014
Author(s)
Matsuo M, Shraishi K, Wada K, Ishitsuka Y, Doi H, Iimori Y, Mizoguchi T, Eto J, Mochinaga S, Arima H, Irie T
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Journal Title
Molecular Genetics and Metabolism Reports
Volume: 1
Pages: 391-400
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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