2016 Fiscal Year Annual Research Report
Translational research on the effects of intracerebroventricular administration of 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin against Niemann-Pick disease type C
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26460221
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
入江 徹美 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (60150546)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松尾 宗明 佐賀大学, 医学部, 教授 (20219398)
中潟 直己 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (30159058)
有馬 英俊 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (50260964)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | Niemann-Pick病Type C / cyclodextrin / NPC |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ニーマンピック病C型（NPC）は、細胞内脂質代謝・転送系の破綻を呈する稀少難病である。申請者らは、世界に先駆けNPC患児に2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin（HPBCD）の脳室内投与療法を施行し、静脈内投与を上回る有効性を確認した。一方で、HPBCDの脳室内への至適投与条件および安全性に関する情報は極めて少ない。本研究では、NPC治療上の臨床課題を基礎研究に立ち返り解決するreverse translational researchとして、1) 病態モデル動物・細胞を用いた脳室内HPBCD投与法の有効性・安全性評価、2）HPBCDによる中枢神経傷害抑制機序の解明、3)脳室内投与に最適なシクロデキストリン誘導体の探索を行うことで、現在継続中のNPC治療の科学的根拠を補強するとともに、臨床におけるHPBCD至適投与プロトコルを確立し、治療の最適化を図ることを目的にしている。
昨年度までの知見に基づき、本年度はマウス病態発症後における脳室内投与と末梢全身投与時との有効性比較、脳室内投与時のHPBCD薬効指標となる病態マーカー候補物質の探索ならびにNPCモデル細胞を用いたHPBCDによる病態改善機序解明に関する検討を行った。その結果、モデルマウスにおいて病態発症後のHPBCD全身投与では生命予後に顕著な影響を与えなかったが、脳室内投与では有意な生存期間の延長が見られ、病態発症後においても脳室内投与の有用性が示された。また、HPBCD脳室内投与により病態時に増加する血清中のタンパク質Xが顕著に抑制された。また、モデル細胞における解析では、マウスならびに患者におけるHPBCDの有効濃度付近で、細胞内コレステロール転送・代謝障害を改善することが示された。
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[Journal Article] In vitro evaluation of 2-hydroxyalkylated β-cyclodextrins as potential therapeutic agents for Niemann-Pick Type C disease2016
Author(s)
Kondo Y, Tokumaru H, Ishitsuka Y, Matsumoto T, Taguchi M, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Matsuo M, Higaki K, Ohno K, Irie T
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Journal Title
Molecular Genetics and Metabolism
Volume: 118
Pages: 214-219
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Cholesterol-Lowering Effect of Octaarginine-Appended β-Cyclodextrin in Npc1-Trap-CHO Cells2016
Author(s)
Motoyama K, Nishiyama R, Maeda Y, Higashi T, Kawaguchi Y, Futaki S, Ishitsuka Y, Kondo Y, Irie T, Era T, Arima H
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Journal Title
Biological and Pharmaceutical Bulletin
Volume: 39
Pages: 1823-1829
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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