2015 Fiscal Year Research-status Report
がん化学療法における心筋オートファジーの制御による心筋保護と新規治療法の開発
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26460350
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| Research Institution | Tenri Health Care University |
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Principal Investigator |
金井 恵理 天理医療大学, その他部局等, 教授 (20372584)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
的場 聖明 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10305576)
金井 雅史 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70432416)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 心不全 / 抗がん剤 / 心筋障害 / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らはこれまでに、心不全の進展において、初期のミトコンドリアとオートファジーの制御がその後の進展にkeyとなることを報告してきた。また、臨床においては、curcumineを通常の抗がん治療に加える臨床試験を開始し、安全性と忍容性を確認したところである。しかしながら、これらの薬剤ががん治療の治療規制因子である心筋障害にどのように効果を及ぼすかはわかっていない。また、オートファジーをどのように制御すれば心不全の進展を抑止できるかどうかも十分に知られていない。そこで、本研究では、心不全や抗がん剤による心筋障害を、心筋オートファジーを制御することによって抑止する新規治療法の開発を目指して、臨床応用の礎となる基礎実験を実施している。
現在までに、次の二点を明らかにし、それぞれ誌上報告した。
まず、GFP-LC3トランスジェニックマウスおよびラット新生仔心筋細胞を使って、Curcumineを投与すると心筋オートファジーが惹起され、抗がん剤による心筋アポトーシスや心機能の低下が抑えられ、かつ抗がん剤単独投与による死亡率を劇的に改善した。
次に、心不全が進行すると交感神経過緊張状態になることが知られるが、GFP-LC3を遺伝子導入した心筋細胞および浸透圧ポンプを皮下に植え込んだGFP-LC3トランスジェニックマウスを使って、自律神経過緊張状態では心筋オートファジーが惹起され心保護に働くとともに、その過程にはmTOR非依存性のAkt シグナルが関与した。
以上の成果は、将来的に心筋オートファジーの制御をターゲットにした新規治療法を考える上で、きわめて重要な知見と考えられ、現在次の段階として、観察型の臨床研究を実施しているところである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の主目的である、抗がん剤による心筋障害を心筋オートファジーが抑制すること、さらにcurcumineがオートファジーを惹起して抗がん剤による心筋障害の進展を阻止することを基礎実験で示し、すでに誌上報告した。
現在、観察型臨床研究の実施にとりかかっているところですでに倫理委員会の承認を得ており、当初の計画通りおおむね進んでいると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
すでに、天理よろづ病院乳がん患者を対象に、酸化ストレスに関する観察型臨床研究を計画し、医の倫理委員会の承認を得た。これまでの基礎研究の成果をさらに進めるとともに、臨床における知見の蓄積に努める予定である。
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| Causes of Carryover |
当初計画よりも研究が進み、失敗なく動物や消耗品費の使用が少なくできたこと、かつ海外研究者とのうちあわせや情報交換のための旅費を算定していたが当該研究者が行くのではなく相手海外研究者に来邦願え本邦で会議をもてたことから、これらの研究費を次年度使用分とした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
当該年度までの成果を元に、動物実験を主体とした基礎研究を進めるべく、物品費としては動物購入代、アミノ酸解析代、抗体購入代等に用いる予定である。旅費としては、当該年度は海外研究者が来邦し議論と情報交換を為し得たため、次年度は当該研究者が赴き情報交換を行う予定である(2016AHA、国際癌会議等）。
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[Presentation] Ketone Body Metabolizing Enzyme 3-hydroxybutyrate Dehydrogenase 1 (Bdh1)2015
Author(s)
Shuhei Tateishi, Motoki Uchihashi, Atsushi Hoshino, Makoto Ariyoshi, Kazunori Ono, Satoshi Kaimoto, Kuniyoshi Fukai, Eri Iwai-Kanai, Satoaki Matoba
Organizer
American Heart Association Scientific Sessions 2015
Place of Presentation
Orlando, FL, USA
Year and Date
2015-11-07 – 2015-11-11
Int'l Joint Research
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