Search for novel physiological function of transcriptional factor Nrf2

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26460354
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 鈴木 隆史 東北大学, 医学系研究科, 講師 (70508308)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: Nrf2 / Keap1 / 腎性尿崩症

Outline of Annual Research Achievements

転写因子Nrf2はストレス刺激に応答して誘導的に生体防御遺伝子群を活性化する。Nrf2の抑制因子Keap1の欠失マウスでは恒常的Nrf2活性化により様々な生体防御遺伝子群を活性化するが、同時に食道扁平上皮過角化による摂餌障害のため致死になる。しかし、Keap1欠失マウスは生後間もなく死に至るため食道以外の他組織における解析が進まなかった。そこで本研究では、扁平上皮特異的Nrf2欠失によってKeap1全身欠失マウスの致死性を回避し、扁平上皮以外の組織においてNrf2活性化が及ぼす影響を明らかし、Nrf2による新たな生理機能発見を目指した。
このKeap1全身欠失かつ扁平上皮特異的Nrf2欠失マウスをNEKOマウスと名付け、表現型解析を行なった結果、NEKOマウスは低張多尿で、バソプレシン不応答であったことから、腎性尿崩症を呈することがわかった。この尿崩症を呈する原因として、水再吸収に重要なAQP2チャネルタンパク質の顕著な低下が観察された。また、腎尿細管特異的かつ誘導的にKeap1欠失を作成して調べたところ、胎児期からKeap1を欠失させた場合に、NEKOマウスと同様に腎性尿崩症を呈することがわかった。このことから、腎臓の発生時期からの過剰なNrf2活性化は腎性尿崩症を呈することが明らかになった。この成果をNature Communication誌に発表した。
以上の研究成果は、胎児期・乳児期に環境汚染物質などの暴露によって過剰にNrf2が活性化した際に腎性尿崩症を発症する可能性を示唆しており、新しい腎性尿崩症の発症メカニズムを提案するものである。すなわち、これまで腎性尿崩症の原因として先天的なバソプレシン受容体やAQP2の変異が知られているが、後天的な環境刺激によっても腎性尿崩症を発症することが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] The novel Nrf2 inducer TFM-735 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. (2017)
  • Author(s): Higashi C, Kawaji A, Tsuda N, Hayashi M, Saito R, Yagishita Y, Suzuki T, Uruno A, Nakamura M, Nakao K, Furusako S, Yamamoto M.
  • Journal Title: Eur J Pharmacol. Volume: S0014-2999 Pages: 30130-30139
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.02.044.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hyperactivation of Nrf2 in early tubular development induces nephrogenic diabetes insipidus. (2017)
  • Author(s): Suzuki T, Seki S, Hiramoto K, Naganuma E, Kobayashi HE, Yamaoka A, Baird L, Takahashi N, Sato H and Yamamoto M.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 8 Pages: 14577
  • DOI: 10.1038/NCOMMS14577.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The aryl hydrocarbon receptor AhR links atopic dermatitis and air pollution via induction of neurotrophic factor Artemin. (2017)
  • Author(s): Hidaka T, Ogawa E, Kobayashi HE, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Fujimura T, Aiba S, Nakayama K, Okuyama R, Yamamoto M.
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 18 Pages: 64-73
  • DOI: 10.1038/ni.3614.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Absolute amounts and status of Nrf2-Keap1-Cul3 complex within cells. (2016)
  • Author(s): Iso T, Suzuki T, Baird L, Yamamoto M.
  • Journal Title: Molecular and Cellular Biology Volume: 36 Pages: 3100-3112
  • DOI: 10.1128/MCB.00389-16
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nrf2 hyperactivation in early-phase renal ischemia-reperfusion injury prevents tubular damage progression. (2016)
  • Author(s): Nezu M, Souma T, Yu L, Suzuki T, Saigusa D, Ito S, Suzuki N, and Yamamoto M
  • Journal Title: Kidney Internatinal. Volume: 91 Pages: 387-401
  • DOI: 10.1016/j.kint.2016.08.023
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] p62/Sqstm1 promotes malignancy of HCV-positive hepatocellular carcinoma through Nrf2-dependent metabolic reprogramming. (2016)
  • Author(s): Saito T, Ichimura Y, Taguchi K, Suzuki T, (33名省略), and Komatsu M
  • Journal Title: Nature Communications. Volume: 7 Pages: 12030
  • DOI: 10.1038/ncomms12030.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Nrf2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription. (2016)
  • Author(s): Kobayashi HE, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H, Tanaka N, Moriguchi T, Motohashi H, Nakayama K, and Yamamoto M
  • Journal Title: Nature Communications. Volume: 7 Pages: 11624
  • DOI: 10.1038/ncomms11624.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Air pollution activates Aryl hydrocarbon receptor in murine epidermis, leading to Atopic dermatitis-like pathologies. (2016)
  • Author(s): Takanori Hidaka, Eri H Kobayashi, Takafumi Suzuki, and Masayuki Yamamoto.
  • Organizer: The 41st Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2016-12-09 – 2016-12-11
• [Presentation] Air polluteon induces Atopic dermatitiss-like pathologyes via Aryl hydrocarbon receptor (2016)
  • Author(s): 日高高徳、小林枝里、鈴木隆史、山本雅之
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [Presentation] 転写因子Nrf2による炎症性サイトカイン遺伝子の転写阻害 (2016)
  • Author(s): 小林枝里、鈴木隆史、舟山亮、長嶋剛史、中山啓子、山本雅之
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [Presentation] Nrf2活性化は骨形成低下を引き起こす (2016)
  • Author(s): 吉田瑛紀、鈴木隆史、長沼絵理子、小林枝里、守田匡伸、山本雅之
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [Presentation] Keap1センサーシステイン残基による多様なストレス感知機構 (2016)
  • Author(s): 鈴木隆史、山本雅之
  • Organizer: 第89回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2016-09-25 – 2016-09-27
  • Invited
• [Presentation] A novel Nrf2 inducer TFM-735 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. (2016)
  • Author(s): Higashi C, Hayashi M, Tsuda N, Kawaji A, Nakao K, Satoh F, Nakamura M, Furusako S, Saito R, Suzuki T, Uruno A, Yamamoto M. 
  • Organizer: 32nd Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis
  • Place of Presentation: London (United Kingdom)
  • Year and Date: 2016-09-14 – 2016-09-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Air pollution activates Aryl hydrocarbon receptor of un-differentiated keratinocytes, leading to Atopic dermatitis-like pathologiesn. (2016)
  • Author(s): Takanori Hidaka, Eri H Kobayashi, Takafumi Suzuki, Masayuki Yamamoto.
  • Organizer: 46th Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research. the Technical University of Munich
  • Place of Presentation: Munich (Germany)
  • Year and Date: 2016-09-07 – 2016-09-10
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Keap1の反応性システイン残基による多様なストレス感知機構 (2016)
  • Author(s): 鈴木隆史、山本雅之
  • Organizer: 第69回日本酸化ストレス学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2016-08-30 – 2016-08-31
• [Presentation] Characterizations of Three Major Cysteine Sensors of Keap1 in Stress Response. (2016)
  • Author(s): Suzuki T, Saito R, Hiramoto K, Asami S, Naganuma E, Suda H, Iso T, Yamamoto H, Morita M, Baird L, Furusawa Y, Negishi T, Ichinose M, Yamamoto M.
  • Organizer: The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県・仙台市）
  • Year and Date: 2016-05-20 – 2016-05-22
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科 医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/official/index.html